HCG i enklomifen: co faktycznie badano w badaniach nad płodnością

„HCG” i „enklomifen” należą do najczęściej wyszukiwanych haseł w tym katalogu, a strony, które się na nie pozycjonują, opisują głównie protokoły stosowania. Ten tekst tego nie robi. Opisuje cztery opublikowane badania — kogo włączono, co mierzono, co stwierdzono — i zatrzymuje się tam, gdzie zatrzymują się publikacje. Jeśli porównujesz dostawców któregokolwiek z tych związków, najpierw zastosuj do nich dziesięciominutową listę kontrolną; obowiązuje tu dokładnie tak samo jak wszędzie indziej. Wszystko, co wykracza poza to, nie znajduje się w cytowanej tu literaturze.

Dlaczego te dwa związki idą w parze

Egzogenny testosteron hamuje oś podwzgórze–przysadka–gonady: spadają LH i FSH, testosteron wewnątrzjądrowy gwałtownie się obniża, a wraz z nim zanika spermatogeneza — azoospermia występuje u około 40% pacjentów na terapii zastępczej. Oba związki omawiane na tej stronie działają na przeciwnych końcach tego problemu. HCG działa niżej w osi, jako analog LH w jądrze, utrzymując wysoki poziom testosteronu wewnątrzjądrowego, gdy przysadka jest zahamowana. Enklomifen działa wyżej, jako antagonista receptora estrogenowego w podwzgórzu i przysadce, przywracając własny sygnał LH i FSH organizmu. Ta sama oś, przeciwne kierunki — dlatego badania czyta się jako uzupełniające się, a nie konkurencyjne.

HCG: badanie zależności dawka–odpowiedź

Coviello i wsp. (JCEM 2005) to najczystszy eksperyment w tym zestawie. Dwudziestu dziewięciu mężczyzn z prawidłową fizjologią układu rozrodczego otrzymywało co tydzień 200 mg enantanu testosteronu — dawkę wystarczającą, by zahamować LH do 5% i FSH do 3% wartości wyjściowych — oraz placebo (sól fizjologiczna) albo HCG w dawce 125, 250 lub 500 IU co drugi dzień przez trzy tygodnie. Testosteron wewnątrzjądrowy mierzono bezpośrednio, za pomocą przezskórnej biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej.

Liczby: wyjściowe stężenie testosteronu w surowicy wynosiło 1,2% poziomu wewnątrzjądrowego (14,1 wobec 1174 nmol/L) — jądro w warunkach normalnych jest zanurzone w stężeniach o dwa rzędy wielkości wyższych niż we krwi. Zahamowanie obniżyło testosteron wewnątrzjądrowy o 94%, z 1234 do 72 nmol/L. HCG przywracał go liniowo zależnie od dawki (P<0,001): 125 IU pozostawiło go o 25% poniżej wartości wyjściowej, 250 IU — o 7% poniżej, czyli w granicach normy — a 500 IU podniosło go o 26% powyżej.

Ujęcie autorów ma znaczenie: badanie zaprojektowano tak, by znaleźć minimalną dawkę utrzymującą prawidłowy testosteron wewnątrzjądrowy, jako pierwszy krok do ustalenia progu potrzebnego do utrzymania spermatogenezy — progu, który, jak wprost stwierdza publikacja, wciąż pozostaje nieznany. To badanie farmakologiczne u 29 mężczyzn z zahamowaną osią, trwające trzy tygodnie, a nie ocena wyników płodności.

HCG równolegle z terapią zastępczą: badanie retrospektywne

Hsieh i wsp. (J Urol 2013) to publikacja najczęściej przywoływana w kontekście łącznego stosowania — i najsłabsza pod względem projektu, o czym piszemy tutaj, bo reszta internetu tego nie robi. Jest to retrospektywny przegląd dokumentacji: 26 mężczyzn z hipogonadyzmem (średni wiek 35,9 roku) na terapii zastępczej — 19 w formie iniekcji, 7 przezskórnie — z jednoczesnym podawaniem domięśniowym HCG 500 IU co drugi dzień, średni czas obserwacji 6,2 miesiąca.

Wyniki: testosteron w surowicy 207,2 wobec 1055,5 ng/dl przed i w trakcie (P<0,0001); parametry nasienia bez zmian w trakcie ponad rocznej obserwacji; żaden pacjent nie stał się azoospermiczny; 9 z 26 mężczyzn przyczyniło się do ciąży partnerki w trakcie obserwacji.

Badanie retrospektywne, bez grupy kontrolnej, dwudziestu sześciu mężczyzn, bez randomizacji, bez zaślepienia. Jest spójne z mechanizmem opisanym przez Coviello i nie stanowi samo w sobie dowodu na cokolwiek. Obie połowy tego zdania powinny znaleźć się w każdym rzetelnym cytowaniu tej publikacji.

Enklomifen: izomer i dwa badania

Cytrynian klomifenu w postaci stosowanej w lecznictwie jest mieszaniną dwóch diastereoizomerów, zuklomifenu i enklomifenu. Enklomifen to izomer trans, rozwijany jako samodzielny związek z myślą o wtórnym hipogonadyzmie u mężczyzn — niskim testosteronie przy niskim lub nieadekwatnie prawidłowym LH, czyli przy przysadce, która nadal może odpowiedzieć na stymulację. Nie ma żadnego dopuszczenia do obrotu.

Kaminetsky i wsp. (J Sex Med 2013). Randomizowane, otwarte badanie fazy IIB typu proof-of-principle u 12 mężczyzn z wtórnym hipogonadyzmem, wcześniej leczonych testosteronem w postaci żelu. Po okresie wymywania średni poranny testosteron całkowity wynosił 165; po 6 miesiącach osiągnął 545 w grupie żelu i 525 w grupie enklomifenu (zgodnie z publikacją) — podobny testosteron, odmienna fizjologia pod spodem. Wzrost LH i FSH wykazano wyłącznie w grupie enklomifenu. Liczba plemników wzrosła u siedmiu z siedmiu mężczyzn przyjmujących enklomifen po 3 miesiącach i u sześciu z sześciu po 6 miesiącach (75–334 × 10⁶/mL); żel nie podniósł liczby plemników powyżej 20 × 10⁶/mL u żadnego z pięciu mężczyzn po 3 miesiącach i tylko u dwóch z pięciu po 6 miesiącach. Testosteron wrócił do wartości sprzed leczenia miesiąc po jego zakończeniu.

Wiehle i wsp. (Fertil Steril 2014). Większe randomizowane badanie fazy II (NCT01270841) z grupą porównawczą otrzymującą 1% żel z testosteronem, u mężczyzn z wtórnym hipogonadyzmem: enklomifen podnosił poranny testosteron w surowicy, estradiol i LH porównywalnie do żelu, zwiększał FSH i LH oraz zachowywał liczbę plemników. Wniosek autorów zawiera w jednym zdaniu dokładne twierdzenie i jego granicę: związek odwraca dwie cechy charakterystyczne wtórnego hipogonadyzmu — niski testosteron całkowity i niskie LH — przy zachowaniu produkcji plemników. U włączonych pacjentów, w czasie trwania badania, w porównaniu z tym komparatorem.

Czego dane nie wykazują

Brak protokołu dawkowania dla kogokolwiek, kto to czyta — schematy z badań opisane powyżej to opis tego, co otrzymywali włączeni pacjenci pod nadzorem, a nie instrukcje, i ten artykuł nie zawiera żadnych wskazówek dotyczących harmonogramu, miareczkowania ani czasu trwania. W tym zestawie nie ma badania dotyczącego regeneracji po cyklu: „PCT” w takiej postaci, w jakiej jest praktykowane w sieci, nie ma za sobą żadnego badania randomizowanego, a żadna z tych publikacji go nie badała. Dowody dotyczące HCG i płodności to jedno badanie retrospektywne obejmujące 26 mężczyzn; dowody dotyczące enklomifenu to dwa małe badania we wtórnym hipogonadyzmie, czyli w określonym rozpoznaniu, a nie w populacji ogólnej. Długoterminowe bezpieczeństwo enklomifenu nie zostało zbadane, a związek nie jest dopuszczony do obrotu. Próg spermatogenezy, który próbował ustalić Coviello, pozostaje — po dwudziestu latach — nieustalony.

Co dostarczamy

HCG (Choriomon 5000) i N-clomiphene (enklomifen) w postaci dostarczanej przez producentów — oba na półce hormonalnej — dokumentacja serii na życzenie. Wyłącznie do celów badawczych. Są to związki z realną literaturą z badań i realnymi granicami regulacyjnymi — zatwierdzone produkty istnieją dla swoich oznaczonych wskazań, a ta droga należy do lekarza, nie do nas.