DSIP: un nome legato a un effetto che studi successivi non hanno saputo riprodurre

Alcuni composti portano un nome che è in sé un’ipotesi. Questo è uno di quelli, e l’ipotesi è sotto verifica da quasi cinquant’anni senza che si sia risolta. Per questo è un caso particolarmente chiaro di ciò che questa sezione si propone di fare: distinguere ciò che è stato trovato da ciò che il nome lascia intendere.

Condivide lo scaffale con Semax e Selank e ne condivide anche il problema: una letteratura reale e datata, di piccole dimensioni in ogni singolo studio, mai ripetuta secondo uno standard moderno.

Da dove viene il nome

Nel 1977 Schoenenberger e Monnier isolarono un peptide dal sangue venoso cerebrale di coniglio e riportarono la sequenza Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu. Infuso nei ventricoli cerebrali di conigli in condizioni di doppio cieco — 58 animali in totale, compresi i controlli — il nonapeptide sintetico potenziò i pattern EEG delta e fusiformi (spindle). Cinque frammenti metabolici, due analoghi sostituiti e un tripeptide correlato furono testati insieme a esso, e solo il nonapeptide intatto produsse l’effetto. La sequenza e la sintesi furono confermate l’anno successivo.

Si tratta di un lavoro accurato. È anche il punto più alto delle evidenze a favore del composto, e tutto ciò che è venuto dopo complica il quadro.

Gli studi sull’insonnia nell’uomo

La letteratura sull’insonnia è esigua, datata e basata sulla via endovenosa. Il peso maggiore è sostenuto da tre studi.

• Kaeser, 1984 — studio in aperto su 7 pazienti con insonnia grave, ai quali fu somministrata una serie di 10 iniezioni. Il sonno fu descritto come normalizzato in tutti tranne uno, nel corso di 3–7 mesi di follow-up. In aperto, non controllato, n=7.
• Monti et al., 1987 — 25 nmol/kg per via endovenosa nell’arco di quattro notti, crossover in doppio cieco, con polisonnografia. Risvegli, latenza del sonno e tempo di veglia si sono mossi nella direzione attesa, ma nessuna delle differenze ha raggiunto la significatività rispetto al basale o al placebo. Il tempo totale di sonno e il tempo di sonno NREM sono aumentati, per effetto esclusivo dello stadio 2. La conclusione degli stessi autori: il miglioramento del sonno “is of little clinical significance.”
• Bes et al., 1992 — 16 insonni cronici, gruppi paralleli in doppio cieco, 25 nmol/kg in tre pomeriggi consecutivi. L’efficienza del sonno è risultata più alta e la latenza più breve rispetto al placebo, ma gli autori hanno giudicato gli effetti deboli e in parte attribuibili a una variazione incidentale nel gruppo placebo. La qualità soggettiva del sonno non è cambiata affatto. Conclusione: il trattamento a breve termine “is not likely to be of major therapeutic benefit.”

L’unico resoconto entusiastico è quello non controllato. Entrambe le indagini controllate hanno dato esito negativo o quasi negativo, da parte di ricercatori che cercavano di individuare un effetto.

Il risultato del 2009 va nella direzione opposta

La più recente somministrazione controllata nell’uomo non è affatto uno studio sul sonno. Pomfrett et al. hanno somministrato a 24 pazienti soluzione fisiologica oppure DSIP per via endovenosa a 25, 50 o 100 nmol/kg — una volta da svegli, una volta in induzione con propofol e mantenimento con isoflurano — registrando indice bispettrale, EEG e variabilità della frequenza cardiaca.

Il DSIP ha aumentato in modo significativo la frequenza cardiaca, ha ridotto la variabilità della frequenza cardiaca e, nelle parole degli autori, ha ridotto paradossalmente il ritmo delta, riducendo al contempo la burst suppression e aumentando il BIS a 25 nmol/kg. L’interpretazione è stata che abbia alleggerito la profondità dell’anestesia.

Un peptide battezzato per il potenziamento del delta ha ridotto l’attività delta in esseri umani anestetizzati. Il risultato non è decisivo di per sé — stato diverso, diverso contesto anestetico — ma è il dato controllato sull’uomo più recente di cui si disponga e non sostiene il nome.

Il meccanismo non è mai stato stabilito

Kovalzon e Strekalova hanno passato in rassegna il campo con il titolo “a still unresolved riddle”. La loro valutazione: il legame tra DSIP e sonno “has never been further characterized”, in parte perché non è stato isolato alcun gene del DSIP, alcuna proteina del DSIP né alcun recettore candidato. Descrivono l’ipotesi del sonno come documentata in modo estremamente scarso e tuttora debole, e propongono che l’attività biologica attribuita al DSIP possa appartenere a un altro peptide, strutturalmente correlato.

A quasi cinquant’anni dall’isolamento, non c’è alcun recettore di cui parlare.

Che cosa i dati non mostrano

Non esiste alcuno studio randomizzato moderno. Non esistono dati di efficacia per via orale o sottocutanea — tutti gli studi sull’uomo citati sopra hanno usato la via endovenosa. Non esiste alcun medicinale a base di DSIP autorizzato nell’UE o negli Stati Uniti. E non esiste alcun meccanismo accertato che colleghi il peptide all’architettura del sonno nell’essere umano.

Ciò che esiste è un ben condotto studio EEG sul coniglio del 1977, quattro studi sull’uomo piccoli e per lo più nulli, e uno studio moderno sull’uomo il cui risultato va in direzione opposta al nome.

Che cosa forniamo

Delta-sleep-inducing peptide (DSIP), penna Nordic Peptides, spedita come fornita dal produttore, documentazione del lotto su richiesta. Conservazione come indicato dal produttore sulla pagina del prodotto. Solo per uso di ricerca — non per uso umano o veterinario, e nulla di quanto qui riportato costituisce un consiglio medico.