Inhibitory miostatyny: ACE-083 i follistatin-344

Miostatyna to hamulec wzrostu mięśni: ligand z rodziny TGF-beta, którego zadaniem jest nie dopuścić, by mięśnie szkieletowe urosły ponad swój poziom docelowy. Wyłącz hamulec, a mięśnie rosną — myszy pozbawione genu miostatyny są powszechnie znane z groteskowo rozbudowanej muskulatury. Pomysł terapeutyczny jest oczywisty, a dwa związki pochodne follistatyny sprawdzały go z przeciwnych krańców drabiny dowodów. Jeden przeszedł pełną ścieżkę kliniczną, w tym dwa randomizowane badania fazy 2. Drugiego nigdy nie testowano pod kątem skuteczności na żadnym człowieku. Odwrotną strategię — dostarczanie sygnału wzrostu zamiast blokowania hamulca — opisujemy w tekście o IGF-1 i jego analogach.

ACE-083: cząsteczka, która zrobiła wszystko, o co ją poproszono, poza ostatnią rzeczą

ACE-083 był opartą na follistatynie pułapką na ligandy firmy Acceleron: białkiem fuzyjnym zaprojektowanym tak, by pozostawać w mięśniu, do którego je wstrzyknięto, i wychwytywać miostatynę oraz pokrewne ligandy: aktywinę A, aktywinę B i GDF11. Praca przedkliniczna wykazała, że robi to in vitro, a wstrzyknięcie domięśniowe wywoływało zlokalizowany, zależny od dawki przerost mięśni u myszy typu dzikiego oraz w mysich modelach choroby Charcota-Mariego-Tootha i dystrofii Duchenne’a — bez ogólnoustrojowych skutków dla mięśni, bez zaburzeń endokrynnych i z mierzalnym wzrostem siły w mięśniu, do którego wykonano wstrzyknięcie.

W pierwszym badaniu u ludzi wzięło udział 58 zdrowych kobiet po menopauzie: 50–200 mg wstrzykiwano jednostronnie do mięśnia prostego uda lub mięśnia piszczelowego przedniego, w jednej lub dwóch dawkach w odstępie trzech tygodni, w porównaniu z placebo. Nie odnotowano poważnych zdarzeń niepożądanych, toksyczności ograniczającej dawkę ani przerwania udziału w badaniu. Maksymalne średnie przyrosty objętości wyniosły 14,5% w mięśniu prostym uda i 8,9% w mięśniu piszczelowym przednim. Ale padło zdanie, które zapowiadało wszystko, co miało nastąpić: nie zaobserwowano istotnych zmian średniej siły mięśniowej.

Potem przyszły dwa badania fazy 2, o tej samej filozofii projektu i z tym samym wzorcem wyników. W dystrofii twarzowo-łopatkowo-ramieniowej (58 uczestników, 240 mg na mięsień wstrzykiwane obustronnie co trzy tygodnie przez sześć miesięcy w układzie podwójnie ślepym, a następnie sześć miesięcy w układzie otwartym) całkowita objętość mięśnia przewyższała placebo o 16,4% w mięśniu dwugłowym ramienia i o 9,5% w mięśniu piszczelowym przednim — obie różnice były istotne statystycznie — przy zwiększonej objętości kurczliwej i zmniejszonej frakcji tłuszczowej. W chorobie Charcota-Mariego-Tootha typów 1 i X (45 włączonych, 44 leczonych, ten sam schemat 240 mg w mięśniu piszczelowym przednim) całkowita objętość mięśnia przewyższała placebo o 13,5%, a objętość kurczliwa i siła zgięcia grzbietowego stawu skokowego również istotnie się poprawiły.

W obu badaniach historia funkcjonalna jednak utknęła. FSHD: brak spójnej poprawy w miarach funkcjonalnych i zgłaszanych przez pacjentów podczas leczenia trwającego do 12 miesięcy. CMT: frakcja tłuszczowa i wszystkie pozostałe wyniki funkcjonalne nie poprawiły się istotnie; brak większej poprawy funkcjonalnej niż po placebo. Większe mięśnie, które nie działały lepiej — dwukrotnie, w dwóch chorobach, w badaniach dwóch niezależnych grup badaczy. Na tym kończy się opublikowany zapis kliniczny: po fazie 2 nie nastąpiła faza 3.

Follistatin-344: cząsteczka bez jakichkolwiek danych o skuteczności u ludzi

Follistatin-344 jest wariantem składania ludzkiej follistatyny — krótszym od krążącej formy 315. Podstawowa publikacja o tej cząsteczce jest pracą z zakresu inżynierii białek: połączenie follistatyny-315 z fragmentem Fc i usunięcie jej wiązania z siarczanem heparanu dało wariant o około 100-krotnie dłuższym końcowym okresie półtrwania i 1600-krotnie większej ekspozycji niż białko natywne, z silnymi, zależnymi od dawki efektami przy podawaniu podskórnym raz w tygodniu — w mysich modelach zaniku i zwyrodnienia mięśni. Myszy, nie ludzie.

Reszta opublikowanego zapisu nie jest programem rozwojowym. Jedna grupa wyrażała ludzką follistatynę-344 transgenicznie u świń i opisała zwiększoną masę mięśni szkieletowych — to model terapii genowej, a nie badanie leku w postaci iniekcji. Laboratoria antydopingowe opublikowały metody wykrywania follistatin-344 z czarnego rynku, co świadczy o tym, że substancja krąży poza jakimkolwiek badaniem. Wreszcie jedna turecka klinika okulistyczna opublikowała retrospektywną serię przypadków 11 kulturystów płci męskiej, u których wystąpiła centralna surowicza chorioretinopatia — płyn pod siatkówką, rozmycie widzenia — po wysokich dawkach podskórnych z fiolek po 1 mg, kupionych poza obiegiem leków. Dziesięć przypadków jednostronnych, jeden obustronny; osiem przypadków po pojedynczym wstrzyknięciu ustąpiło średnio w około 2,3 miesiąca, natomiast trzy osoby stosujące wielokrotnie doświadczyły nawrotu.

To cały zapis dotyczący follistatin-344 u ludzi: jedenaście przypadków zmian siatkówki po nielegalnym stosowaniu. Brak fazy 1, brak ustalania dawek, brak badania skuteczności, brak bazy danych o bezpieczeństwie.

Czego dane nie pokazują

• Objętość mięśnia to nie funkcja mięśnia. ACE-083 dwukrotnie dowiódł tej różnicy: istotny przerost w MRI bez spójnej poprawy funkcjonalnej. Każda oferta traktująca wyniki objętości z fazy 2 jak wyniki wydolności błędnie odczytuje te publikacje.
• Nic o follistatin-344 u ludzi nie pochodzi z badania klinicznego. Badanie na świniach to model transgeniczny, praca PK/PD dotyczy myszy, a seria przypadków dotycząca siatkówki jest retrospektywna i bez grupy kontrolnej — to związek zaobserwowany u jedenastu kulturystów wstrzykujących sobie substancję samodzielnie, a nie udowodniona przyczynowa częstość występowania.
• Seria przypadków nie mówi nic o niższych ekspozycjach, innych drogach podania ani o nadzorze medycznym: każdy pacjent wstrzykiwał całe fiolki po 1 mg kupione na czarnym rynku.
• Nigdzie w literaturze nie istnieją wytyczne dotyczące dawkowania żadnego z tych związków. Schematy z badań ACE-083 (240 mg na mięsień, obustronnie, co trzy tygodnie) były podawane przez badaczy do wskazanych mięśni w określonych chorobach — to nie protokół, a program został zakończony.

Co oferujemy

ACE-083 i follistatin-344 od Nordic Peptides, wysyłane w stanie dostarczonym przez producenta, dokumentacja partii na życzenie. Wyłącznie do celów badawczych — nie do stosowania u ludzi ani zwierząt, bez wyjątków.