Inibitori della miostatina: ACE-083 e follistatin-344

La miostatina è un freno alla crescita muscolare: un ligando della famiglia del TGF-beta il cui compito è impedire al muscolo scheletrico di crescere oltre il proprio punto di equilibrio. Se si blocca il freno, il muscolo cresce: i topi privi del gene della miostatina sono notoriamente, grottescamente muscolosi. L’idea terapeutica è ovvia, e due composti derivati dalla follistatina l’hanno messa alla prova da estremi opposti della scala delle evidenze. Uno ha percorso l’intero iter clinico attraverso due studi randomizzati di fase 2. L’altro non è mai stato testato per l’efficacia in un solo essere umano. La strategia opposta, cioè fornire un segnale di crescita anziché bloccare un freno, passa per IGF-1 e i suoi analoghi.

ACE-083: la molecola che ha fatto tutto ciò che le era richiesto tranne l’ultima cosa

ACE-083 era il ligand trap a base di follistatina di Acceleron: una proteina di fusione progettata per restare nel muscolo iniettato e catturare la miostatina insieme ai ligandi correlati activina A, activina B e GDF11. L’articolo preclinico la mostrava fare esattamente questo in vitro, e l’iniezione intramuscolare provocava un’ipertrofia localizzata e dose-dipendente in topi wild-type e in modelli murini di malattia di Charcot-Marie-Tooth e di distrofia di Duchenne, senza effetti muscolari sistemici, senza alterazioni endocrine e con aumenti misurabili della forza nel muscolo iniettato.

Lo studio first-in-human l’ha somministrata a 58 donne sane in postmenopausa: 50–200 mg iniettati unilateralmente nel retto femorale o nel tibiale anteriore, una o due dosi a tre settimane di distanza, contro placebo. Nessun evento avverso grave, nessuna tossicità dose-limitante, nessuna interruzione. Aumenti massimi medi di volume del 14.5% nel retto femorale e dell’8.9% nel tibiale anteriore. Ma la frase che anticipava tutto il resto: non sono state osservate variazioni significative della forza muscolare media.

Seguirono i due studi di fase 2, con la stessa impostazione e lo stesso schema di risultati. Nella distrofia muscolare facio-scapolo-omerale (58 partecipanti, 240 mg per muscolo iniettati bilateralmente ogni tre settimane per sei mesi in doppio cieco più sei mesi in aperto), il volume muscolare totale ha superato il placebo del 16.4% nel bicipite e del 9.5% nel tibiale anteriore, entrambi con significatività statistica, con volume contrattile in aumento e frazione di grasso in calo. Nella malattia di Charcot-Marie-Tooth di tipo 1 e X (45 arruolati, 44 trattati, stesso regime da 240 mg nel tibiale anteriore), il volume muscolare totale ha superato il placebo del 13.5%, con miglioramenti significativi anche del volume contrattile e della forza di dorsiflessione della caviglia.

E in entrambi gli studi il versante funzionale si è fermato. FSHD: nessun miglioramento coerente nelle misure funzionali o riferite dai pazienti con un massimo di 12 mesi di trattamento. CMT: frazione di grasso e tutti gli altri esiti funzionali non migliorati in modo significativo; nessun miglioramento funzionale maggiore rispetto al placebo. Muscoli più grandi che non funzionavano meglio: due volte, in due malattie, da due gruppi di ricerca indipendenti. La documentazione clinica pubblicata si ferma qui: non è seguita alcuna fase 3.

Follistatin-344: la molecola priva di qualsiasi dato di efficacia sull’uomo

Follistatin-344 è una variante di splicing della follistatina umana, più corta della forma circolante da 315. L’articolo fondativo sulla molecola è uno studio di ingegneria proteica: la fusione di follistatina-315 a un frammento Fc, con rimozione del legame all’eparan solfato, ha prodotto una variante con un’emivita terminale circa 100 volte più lunga e un’esposizione 1,600 volte maggiore rispetto alla proteina nativa, con effetti robusti e dose-dipendenti somministrata per via sottocutanea una volta a settimana, in modelli murini di atrofia e degenerazione muscolare. Topi, non persone.

Il resto della letteratura pubblicata non è un programma di sviluppo. Un gruppo ha espresso follistatin-344 umana in modo transgenico nei maiali e ha riportato un aumento della massa muscolare scheletrica: un modello di terapia genica, non uno studio su un farmaco iniettabile. I laboratori antidoping hanno pubblicato metodi di rilevazione della follistatin-344 del mercato nero, il che indica che circola al di fuori di qualsiasi sperimentazione. E una clinica oftalmologica turca ha pubblicato una serie di casi retrospettiva su 11 bodybuilder di sesso maschile che hanno sviluppato corioretinopatia sierosa centrale (liquido sotto la retina, visione offuscata) dopo iniezioni sottocutanee ad alte dosi di fiale da 1 mg acquistate al di fuori del circuito farmaceutico. Dieci casi unilaterali, uno bilaterale; gli otto casi con una sola iniezione si sono risolti in circa 2.3 mesi in media, mentre i tre utilizzatori ripetuti hanno avuto recidive.

Questa è l’intera documentazione sull’uomo per follistatin-344: undici casi retinici da uso illecito. Nessuna fase 1, nessuna ricerca della dose, nessuno studio di efficacia, nessun database di sicurezza.

Cosa non mostrano i dati

• Il volume muscolare non è la funzione muscolare. ACE-083 ha dimostrato la distinzione due volte: ipertrofia significativa alla risonanza magnetica senza un guadagno funzionale coerente. Qualsiasi scheda che tratti i valori di volume della fase 2 come valori di prestazione interpreta male gli articoli.
• Nulla su follistatin-344 nell’uomo proviene da uno studio sperimentale. Lo studio sui maiali è un modello transgenico, l’articolo di PK/PD riguarda i topi, e la serie retinica è retrospettiva e priva di gruppo di controllo: un’associazione osservata in undici bodybuilder che si autoiniettavano il prodotto, non una frequenza causale dimostrata.
• La serie di casi non dice nulla su esposizioni inferiori, altre vie di somministrazione o supervisione medica: ogni paziente si è iniettato fiale complete da 1 mg acquistate al mercato nero.
• In nessun punto della letteratura esistono indicazioni posologiche per i due composti. I regimi degli studi su ACE-083 (240 mg per muscolo, bilaterali, ogni tre settimane) sono stati somministrati dagli sperimentatori in muscoli specifici per malattie specifiche: non costituiscono un protocollo, e il programma è stato interrotto.

Cosa forniamo

ACE-083 e follistatin-344 di Nordic Peptides, spediti come forniti dal produttore, documentazione di lotto su richiesta. Solo per uso di ricerca: non per uso umano o veterinario, senza eccezioni.