Tirzepatide: cosa hanno effettivamente mostrato SURMOUNT-1 e SURMOUNT-2

Tirzepatide è un agonista duale dei recettori GIP/GLP-1: il primo composto per il controllo del peso a stimolare contemporaneamente entrambi i recettori delle incretine. Prima di lui il riferimento era semaglutide, un agonista del solo GLP-1. La domanda a cui il programma SURMOUNT è stato concepito per rispondere era quanto il secondo recettore sposti il risultato.

Due dei suoi studi offrono la lettura più chiara di questa risposta: SURMOUNT-1 e SURMOUNT-2. Entrambi sono durati 72 settimane, entrambi erano randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo, ed entrambi hanno pubblicato i risultati per intero. Quello che segue è ciò che i due articoli hanno riportato, dose per dose.

(Esiste un terzo studio su cui si ricevono spesso domande: SURMOUNT-5, che ha messo a confronto diretto tirzepatide e semaglutide nello stesso protocollo. A quello studio è dedicato un articolo a parte e non viene riproposto qui.)

SURMOUNT-1: obesità senza diabete

Il più ampio dei due. I ricercatori hanno assegnato 2,539 adulti con BMI pari o superiore a 30, oppure pari o superiore a 27 con almeno una complicanza correlata al peso, a tirzepatide per via sottocutanea una volta a settimana a 5, 10 o 15 mg, oppure a placebo, per 72 settimane, incluso un periodo di aumento graduale della dose di 20 settimane. Il diabete era un criterio di esclusione: questa è la popolazione non diabetica.

Il basale dice chi c’era: peso corporeo medio 104.8 kg, BMI medio 38.0 e 94.5% dei partecipanti con BMI pari o superiore a 30.

Alla settimana 72, la variazione percentuale media del peso è stata −15.0% con 5 mg, −19.5% con 10 mg e −20.9% con 15 mg, contro −3.1% con placebo; ogni confronto con il placebo con P<0.001. Il risultato sulla soglia co-primaria: una riduzione del 5% o più nell’85%, nell’89% e nel 91% dei partecipanti trattati con le tre dosi di tirzepatide, rispettivamente, contro il 35% con placebo. Nella fascia più alta, metà del gruppo 10 mg (50%) e il 57% del gruppo 15 mg hanno perso il 20% o più del peso corporeo, contro il 3% con placebo.

Tollerabilità, come riportata: gli eventi avversi più frequenti sono stati gastrointestinali, per lo più di entità lieve-moderata e concentrati nella fase di aumento graduale della dose. Gli eventi avversi hanno portato all’interruzione del trattamento nel 4.3%, 7.1% e 6.2% dei partecipanti con 5, 10 e 15 mg rispettivamente, contro il 2.6% con placebo.

SURMOUNT-2: obesità con diabete di tipo 2

Lo studio gemello ha posto la stessa domanda nella popolazione che SURMOUNT-1 aveva escluso. Tra marzo 2021 e aprile 2023, 938 adulti con BMI pari o superiore a 27 ed emoglobina glicata del 7–10% sono stati randomizzati a tirzepatide 10 mg (312 persone), 15 mg (311) o placebo (315) per 72 settimane. Età media 54.2 anni, peso medio al basale 100.7 kg, BMI medio 36.1, HbA1c media 8.02%.

La variazione media del peso stimata con i minimi quadrati alla settimana 72 è stata −12.8% con 10 mg e −14.7% con 15 mg, contro −3.2% con placebo; le differenze di trattamento stimate rispetto al placebo sono state di −9.6 e −11.6 punti percentuali, tutte con P<0.0001. Tra il 79% e l’83% dei partecipanti trattati con tirzepatide ha raggiunto la soglia del 5% o più, contro il 32% con placebo.

Accostando i dati a quelli di SURMOUNT-1, lo schema è evidente: stesso farmaco, stessa durata, numeri più bassi nella popolazione diabetica (−14.7% alla dose più alta qui contro −20.9% là). Questo divario è coerente con quanto si osserva in generale negli studi sul controllo del peso — le persone con diabete di tipo 2 perdono in media meno peso di quelle senza — ma è un’osservazione tra studi diversi, non un confronto randomizzato tra le due popolazioni.

Sicurezza, come riportata: gli eventi gastrointestinali sono di nuovo in testa all’elenco — nausea, diarrea, vomito — per lo più di entità lieve-moderata, con meno del 5% di interruzioni del trattamento per questi motivi. Eventi avversi gravi sono stati segnalati da 68 partecipanti in totale (7%) e si sono verificati due decessi nel gruppo 10 mg, che i ricercatori hanno ritenuto non correlati al trattamento in studio.

Cosa i dati non mostrano

• Nessuno dei due studi confronta tirzepatide con un altro farmaco attivo. Ogni percentuale riportata sopra è rispetto al placebo. L’unico confronto randomizzato con semaglutide è SURMOUNT-5, trattato nell’articolo sul confronto diretto: leggere un dato di SURMOUNT accanto a un dato di STEP proveniente da uno studio diverso non è un confronto.
• SURMOUNT-2 ha testato solo le dosi di 10 e 15 mg; non esiste un risultato per 5 mg nella popolazione diabetica.
• SURMOUNT-1 ha escluso il diabete e SURMOUNT-2 lo richiedeva, quindi il divario tra −20.9% e −14.7% alle dosi più alte è descrittivo, non una prova che il diabete attenui l’effetto di una quantità specifica.
• Entrambi gli studi sono durati 72 settimane. Non dicono nulla sul terzo anno, sul recupero del peso dopo la sospensione, né sugli esiti diversi dal peso e dalle misure cardiometaboliche predefinite.
• Entrambi gli studi sono stati finanziati dal produttore (Eli Lilly), con statistici e autori dell’azienda tra gli estensori degli articoli: un fatto dichiarato in entrambe le pubblicazioni e consueto per gli studi registrativi, ma che fa parte del quadro.

Cosa forniamo

Penne di tirzepatide (5 mg e 10 mg) di Nordic Peptides, spedite come fornite dal produttore, documentazione del lotto su richiesta. Solo per uso di ricerca: non per uso umano o veterinario, senza eccezioni.