Inhibidores de la miostatina: ACE-083 y follistatin-344

La miostatina es el pedal de freno del crecimiento muscular: un ligando de la familia del TGF-beta cuya función es impedir que el músculo esquelético crezca más allá de su punto de equilibrio. Si se bloquea el freno, el músculo crece; los ratones sin el gen de la miostatina son célebres por su musculatura grotesca. La idea terapéutica es evidente, y dos compuestos derivados de la folistatina la pusieron a prueba desde los extremos opuestos de la escala de evidencia. Uno recorrió todo el camino clínico a través de dos ensayos aleatorizados de fase 2. El otro nunca se probó en cuanto a eficacia en una sola persona. La estrategia contraria, aportar una señal de crecimiento en lugar de bloquear un freno, se describe en IGF-1 y sus análogos.

ACE-083: la molécula que hizo todo lo que se le pidió salvo lo último

ACE-083 fue la trampa de ligandos de Acceleron basada en la folistatina: una proteína de fusión diseñada para permanecer en el músculo inyectado y captar la miostatina junto con los ligandos afines activina A, activina B y GDF11. El artículo preclínico mostró que hacía exactamente eso in vitro, y que la inyección intramuscular provocaba una hipertrofia localizada y dependiente de la dosis en ratones de tipo salvaje y en modelos murinos de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth y de distrofia de Duchenne, sin efectos musculares sistémicos, sin alteración endocrina y con aumentos medibles de la fuerza en el músculo inyectado.

El primer estudio en humanos incluyó a 58 mujeres posmenopáusicas sanas: 50–200 mg inyectados de forma unilateral en el recto femoral o el tibial anterior, una o dos dosis con tres semanas de intervalo, frente a placebo. No hubo acontecimientos adversos graves, toxicidades limitantes de la dosis ni abandonos. Los aumentos máximos medios de volumen fueron del 14,5% en el recto femoral y del 8,9% en el tibial anterior. Pero la frase que anticipaba todo lo demás: no se observaron cambios significativos en la fuerza muscular media.

Después llegaron los dos ensayos de fase 2, con la misma filosofía de diseño y el mismo patrón de resultados. En la distrofia muscular facioescapulohumeral (58 participantes, 240 mg por músculo inyectados bilateralmente cada tres semanas durante seis meses de doble ciego más seis meses de fase abierta), el volumen muscular total superó al del placebo en un 16,4% en el bíceps y en un 9,5% en el tibial anterior, ambos con significación estadística, con aumento del volumen contráctil y descenso de la fracción grasa. En la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth de tipos 1 y X (45 incluidos, 44 tratados, la misma pauta de 240 mg en el tibial anterior), el volumen muscular total superó al del placebo en un 13,5%, y el volumen contráctil y la fuerza de dorsiflexión del tobillo también mejoraron de forma significativa.

Y en ambos ensayos, el resultado funcional se estancó. En la FSHD: ninguna mejora consistente en las medidas funcionales ni en las notificadas por los pacientes con hasta 12 meses de tratamiento. En la CMT: la fracción grasa y el resto de los resultados funcionales no mejoraron de forma significativa; no hubo mayor mejora funcional que con placebo. Músculos más grandes que no funcionaban mejor: dos veces, en dos enfermedades, por dos grupos de investigadores independientes. El registro clínico publicado termina ahí: no hubo fase 3.

Follistatin-344: la molécula sin ningún dato de eficacia en humanos

Follistatin-344 es una variante de empalme de la folistatina humana, más corta que la forma circulante de 315. El artículo fundacional sobre la molécula es un estudio de ingeniería de proteínas: fusionar la folistatina-315 a un fragmento Fc y eliminar su unión al heparán sulfato produjo una variante con una semivida terminal unas 100 veces mayor y una exposición 1.600 veces superior a la de la proteína nativa, con efectos robustos y dependientes de la dosis administrada por vía subcutánea una vez por semana, en modelos murinos de atrofia y degeneración muscular. Ratones, no personas.

El resto del registro publicado no es un programa de desarrollo. Un grupo expresó follistatin-344 humana de forma transgénica en cerdos y comunicó un aumento de la masa muscular esquelética: un modelo de terapia génica, no un estudio de un fármaco inyectable. Laboratorios antidopaje han publicado métodos de detección de follistatin-344 del mercado negro, lo que indica que circula al margen de cualquier ensayo. Y una clínica oftalmológica turca publicó una serie de casos retrospectiva de 11 culturistas varones que desarrollaron coriorretinopatía serosa central (líquido bajo la retina, visión borrosa) tras inyecciones subcutáneas de dosis altas de viales de 1 mg adquiridos fuera del circuito médico. Diez fueron unilaterales y uno bilateral; los ocho casos de inyección única se resolvieron en unos 2,3 meses de media, mientras que los tres usuarios que repitieron sufrieron recaídas.

Ese es todo el registro humano de follistatin-344: once casos retinianos por uso ilícito. Ni fase 1, ni búsqueda de dosis, ni ensayo de eficacia, ni base de datos de seguridad.

Lo que los datos no muestran

• Volumen muscular no es función muscular. ACE-083 demostró la diferencia dos veces: hipertrofia significativa en la resonancia magnética sin una mejora funcional consistente. Cualquier ficha que trate las cifras de volumen de fase 2 como cifras de rendimiento interpreta mal los artículos.
• Nada de lo que se sabe sobre follistatin-344 en humanos procede de un ensayo. El estudio en cerdos es un modelo transgénico, el artículo de PK/PD es en ratones, y la serie retiniana es retrospectiva y sin grupo de control: una asociación observada en once culturistas que se inyectaban por su cuenta, no una tasa causal demostrada.
• La serie de casos no dice nada sobre exposiciones menores, otras vías de administración ni supervisión médica: todos los pacientes se inyectaron viales completos de 1 mg comprados en el mercado negro.
• No existe en ningún lugar de la literatura una guía de dosificación para ninguno de los dos compuestos. Las pautas de los ensayos de ACE-083 (240 mg por músculo, bilateral, cada tres semanas) fueron administradas por los investigadores en músculos concretos para enfermedades concretas; no constituyen un protocolo, y el programa se interrumpió.

Lo que suministramos

ACE-083 y follistatin-344 de Nordic Peptides, enviados tal como los suministra el fabricante, con documentación del lote a petición. Solo para uso en investigación: no para uso humano ni veterinario, sin excepciones.