Tirzepatida: lo que realmente mostraron SURMOUNT-1 y SURMOUNT-2

Tirzepatide es un agonista dual de los receptores GIP/GLP-1: el primer compuesto para el control del peso que estimula a la vez ambos receptores de incretinas. Antes de él, la referencia era semaglutide, un agonista del GLP-1 en solitario. La pregunta que el programa SURMOUNT se diseñó para responder era hasta qué punto el segundo receptor modifica la cifra.

Dos de sus ensayos ofrecen la lectura más limpia de esa respuesta: SURMOUNT-1 y SURMOUNT-2. Ambos duraron 72 semanas, ambos fueron aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, y ambos publicaron sus resultados completos. Lo que sigue es lo que imprimieron esos dos artículos, dosis por dosis.

(Hay un tercer ensayo por el que se pregunta con frecuencia: SURMOUNT-5, que puso a tirzepatide y semaglutide en el mismo protocolo, cara a cara. Ese ensayo tiene su propio artículo y aquí no se recoge.)

SURMOUNT-1: obesidad sin diabetes

El más grande de los dos. Los investigadores asignaron a 2,539 adultos con un IMC de 30 o superior —o de 27 o superior con al menos una complicación relacionada con el peso— a tirzepatide subcutáneo una vez por semana a 5, 10 o 15 mg, o a placebo, durante 72 semanas, incluido un periodo de escalada de dosis de 20 semanas. La diabetes era un criterio de exclusión: esta es la población sin diabetes.

La situación de partida indica quiénes participaron: peso corporal medio de 104.8 kg, IMC medio de 38.0 y 94.5% de los participantes con un IMC de 30 o superior.

En la semana 72, el cambio porcentual medio de peso fue de −15.0% con 5 mg, −19.5% con 10 mg y −20.9% con 15 mg, frente a −3.1% con placebo; todas las comparaciones con placebo, con P<0.001. El resultado del umbral coprimario: una reducción del 5% o más en el 85%, el 89% y el 91% de los participantes con las tres dosis de tirzepatide respectivamente, frente al 35% con placebo. En el extremo más exigente, la mitad del grupo de 10 mg (50%) y el 57% del grupo de 15 mg perdieron el 20% o más del peso corporal, frente al 3% con placebo.

Tolerabilidad, según lo publicado: los acontecimientos adversos más frecuentes fueron gastrointestinales, en su mayoría de intensidad leve a moderada y concentrados en la fase de escalada de dosis. Los acontecimientos adversos llevaron a la interrupción del tratamiento en el 4.3%, el 7.1% y el 6.2% de los participantes con 5, 10 y 15 mg respectivamente, frente al 2.6% con placebo.

SURMOUNT-2: obesidad con diabetes de tipo 2

El ensayo complementario planteó la misma pregunta en la población que SURMOUNT-1 excluyó. Entre marzo de 2021 y abril de 2023, 938 adultos con un IMC de 27 o superior y una hemoglobina glicosilada del 7–10% fueron aleatorizados a tirzepatide 10 mg (312 personas), 15 mg (311) o placebo (315) durante 72 semanas. Edad media de 54.2 años, peso basal medio de 100.7 kg, IMC medio de 36.1, HbA1c media de 8.02%.

El cambio medio de peso por mínimos cuadrados en la semana 72 fue de −12.8% con 10 mg y −14.7% con 15 mg, frente a −3.2% con placebo; las diferencias de tratamiento estimadas respecto al placebo fueron de −9.6 y −11.6 puntos porcentuales, todas con P<0.0001. Entre el 79% y el 83% de los participantes tratados con tirzepatide alcanzaron el umbral del 5% o más, frente al 32% con placebo.

Junto a SURMOUNT-1, el patrón se aprecia con claridad: el mismo fármaco, la misma duración, cifras menores en la población con diabetes (−14.7% con la dosis más alta aquí frente a −20.9% allí). Esa diferencia concuerda con lo que se observa en los ensayos de control del peso en general —las personas con diabetes de tipo 2 pierden de media menos peso que las que no la tienen—, pero es una observación entre ensayos, no una comparación aleatorizada de las dos poblaciones.

Seguridad, según lo publicado: los acontecimientos gastrointestinales volvieron a encabezar la lista —náuseas, diarrea, vómitos—, en su mayoría de intensidad leve a moderada, y menos del 5% interrumpió el tratamiento por ellos. 68 participantes (7%) notificaron acontecimientos adversos graves en conjunto, y se produjeron dos muertes en el grupo de 10 mg, que los investigadores consideraron no relacionadas con el tratamiento del estudio.

Lo que los datos no muestran

• Ninguno de los dos ensayos compara tirzepatide con otro fármaco activo. Todos los porcentajes anteriores son frente a placebo. La única comparación aleatorizada con semaglutide es SURMOUNT-5, tratada en el artículo de la comparación directa; leer una cifra de SURMOUNT junto a una cifra de STEP de otro ensayo no es una comparación.
• SURMOUNT-2 evaluó solo 10 y 15 mg; no hay resultado de 5 mg en la población con diabetes.
• SURMOUNT-1 excluyó la diabetes y SURMOUNT-2 la exigió, de modo que la diferencia de −20.9% frente a −14.7% entre las dosis más altas es descriptiva y no prueba que la diabetes reduzca el efecto en una cuantía determinada.
• Ambos ensayos duraron 72 semanas. No dicen nada sobre el tercer año, sobre la recuperación del peso tras suspender el tratamiento ni sobre resultados distintos del peso y de las medidas cardiometabólicas especificadas previamente.
• Ambos ensayos fueron financiados por el fabricante (Eli Lilly), con estadísticos de la empresa y autores de la compañía en los artículos; se declaró en ambas publicaciones y es lo habitual en ensayos de registro, pero forma parte del expediente.

Qué suministramos

Plumas de tirzepatide (5 mg y 10 mg) de Nordic Peptides, enviadas tal como las entrega el fabricante, con documentación de lote bajo petición. Solo para uso en investigación: no para uso humano ni veterinario, sin excepciones.