Tirzepatide : ce que SURMOUNT-1 et SURMOUNT-2 ont réellement montré

Le tirzepatide est un agoniste double des récepteurs GIP/GLP-1 — le premier composé de gestion du poids à stimuler simultanément les deux récepteurs des incrétines. Avant lui, la référence était le semaglutide, un agoniste du GLP-1 seul. La question à laquelle le programme SURMOUNT devait répondre était de savoir dans quelle mesure le second récepteur fait évoluer le résultat.

Deux de ses essais en offrent la lecture la plus nette : SURMOUNT-1 et SURMOUNT-2. Tous deux ont duré 72 semaines, tous deux étaient randomisés, en double aveugle et contrôlés par placebo, et tous deux ont publié leurs résultats en intégralité. Ce qui suit reprend ce que ces deux articles ont publié — dose par dose.

(Un troisième essai suscite des questions : SURMOUNT-5, qui a comparé directement le tirzepatide et le semaglutide dans un même protocole. Cet essai a son propre article et n’est pas repris ici.)

SURMOUNT-1 : obésité sans diabète

Le plus grand des deux essais. Les investigateurs ont réparti 2 539 adultes ayant un IMC de 30 ou plus — ou de 27 ou plus avec au moins une complication liée au poids — entre le tirzepatide sous-cutané une fois par semaine à 5, 10 ou 15 mg, et le placebo, pendant 72 semaines, dont une période d’escalade de dose de 20 semaines. Le diabète était un critère d’exclusion : il s’agit de la population non diabétique.

Le point de départ indique qui était présent : poids corporel moyen de 104,8 kg, IMC moyen de 38,0, et 94,5 % des participants avec un IMC de 30 ou plus.

À la semaine 72, la variation moyenne du poids en pourcentage était de −15,0 % sous 5 mg, de −19,5 % sous 10 mg et de −20,9 % sous 15 mg, contre −3,1 % sous placebo — chaque comparaison avec le placebo à P<0,001. Résultat du seuil co-primaire : une réduction de 5 % ou plus chez 85 %, 89 % et 91 % des participants sous les trois doses de tirzepatide respectivement, contre 35 % sous placebo. À l’extrémité haute, la moitié du groupe 10 mg (50 %) et 57 % du groupe 15 mg ont perdu 20 % ou plus de leur poids corporel, contre 3 % sous placebo.

Tolérance, telle que publiée : les événements indésirables les plus fréquents étaient gastro-intestinaux, le plus souvent d’intensité légère à modérée et concentrés dans la phase d’escalade de dose. Les événements indésirables ont conduit à l’arrêt du traitement chez 4,3 %, 7,1 % et 6,2 % des participants sous 5, 10 et 15 mg respectivement, contre 2,6 % sous placebo.

SURMOUNT-2 : obésité avec diabète de type 2

L’essai compagnon a posé la même question dans la population que SURMOUNT-1 avait exclue. Entre mars 2021 et avril 2023, 938 adultes ayant un IMC de 27 ou plus et une hémoglobine glyquée de 7–10 % ont été randomisés entre le tirzepatide 10 mg (312 personnes), 15 mg (311) ou le placebo (315) pendant 72 semaines. Âge moyen de 54,2 ans, poids initial moyen de 100,7 kg, IMC moyen de 36,1, HbA1c moyenne de 8,02 %.

La variation moyenne du poids, estimée par les moindres carrés, à la semaine 72 était de −12,8 % sous 10 mg et de −14,7 % sous 15 mg, contre −3,2 % sous placebo — des différences de traitement estimées par rapport au placebo de −9,6 et −11,6 points de pourcentage, toutes à P<0,0001. Entre 79 % et 83 % des participants traités par tirzepatide ont atteint le seuil de 5 % ou plus, contre 32 % sous placebo.

Mis côte à côte avec SURMOUNT-1, le schéma est visible : le même médicament, la même durée, des chiffres plus faibles dans la population diabétique (−14,7 % à la dose la plus élevée ici contre −20,9 % là-bas). Cet écart est cohérent avec ce que l’on observe dans les essais de gestion du poids — les personnes atteintes de diabète de type 2 perdent en moyenne moins de poids que celles qui n’en sont pas atteintes — mais il s’agit d’une observation inter-essais, et non d’une comparaison randomisée des deux populations.

Sécurité, telle que publiée : les événements gastro-intestinaux arrivaient de nouveau en tête — nausées, diarrhée, vomissements — le plus souvent d’intensité légère à modérée, avec moins de 5 % d’arrêts de traitement pour ces motifs. Des événements indésirables graves ont été rapportés par 68 participants au total (7 %), et deux décès sont survenus dans le groupe 10 mg, que les investigateurs ont jugés sans lien avec le traitement de l’étude.

Ce que les données ne montrent pas

• Aucun des deux essais ne compare le tirzepatide à un autre médicament actif. Tous les pourcentages ci-dessus sont comparés au placebo. La seule comparaison randomisée avec le semaglutide est SURMOUNT-5, traitée dans l’article de comparaison directe — mettre un chiffre SURMOUNT à côté d’un chiffre STEP issu d’un autre essai n’est pas une comparaison.
• SURMOUNT-2 n’a testé que les doses de 10 et 15 mg ; il n’existe pas de résultat à 5 mg dans la population diabétique.
• SURMOUNT-1 excluait le diabète et SURMOUNT-2 l’exigeait ; l’écart de −20,9 % contre −14,7 % entre les doses les plus élevées est donc descriptif, et ne prouve pas que le diabète atténue l’effet d’un montant précis.
• Les deux essais ont duré 72 semaines. Ils ne disent rien de la troisième année, de la reprise de poids après l’arrêt, ni des résultats au-delà du poids et des mesures cardiométaboliques prédéfinies.
• Les deux essais ont été financés par le fabricant (Eli Lilly), avec des statisticiens et des auteurs de l’entreprise parmi les signataires des articles — ce qui est déclaré dans les deux publications et habituel pour les essais d’enregistrement, mais fait partie du dossier.

Ce que nous proposons

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