Mimetyki wysiłku fizycznego: AICAR, SLU-332 i 5-amino-1MQ

„Mimetyk wysiłku fizycznego” to określenie z jednej publikacji. Narkar i współpracownicy opublikowali je w Cell w 2008 roku, a od tamtej pory służy ono celom marketingowym w odniesieniu do związków, których ta praca nigdy nie badała.

Trzy z tych związków znajdują się w naszym katalogu: AICAR, SLU-PP-332 i 5-Amino-1MQ. Działają za pośrednictwem trzech niepowiązanych mechanizmów, a dowody na ich temat znajdują się na trzech zupełnie różnych etapach. Wyjaśnienie, który jest który, to cel tej strony.

Publikacja, z której pochodzi to określenie

Narkar i wsp. umieścili myszy na bieżni i testowali leki działające na określone szlaki pod kątem wytrzymałości. Agonista PPARβ/δ w połączeniu z treningiem synergistycznie zwiększał liczbę oksydacyjnych włókien mięśniowych i wytrzymałość biegową. Następnie sprawdzono, czy agonista AMPK może zastąpić sam trening, i podano zdanie, które zapoczątkowało cały przemysł: nawet u myszy prowadzących siedzący tryb życia cztery tygodnie podawania samego AICAR indukowało geny metaboliczne i zwiększyło wytrzymałość biegową o 44%.

To jest ta liczba. To liczba z badania na myszach, z 2008 roku, na bieżni, po czterech tygodniach, u zwierząt, które nie trenowały. Nigdy nie została odtworzona u człowieka.

AICAR: ten, który był podawany ludziom, pod inną nazwą

Oto fakt, o którym prawie nikt sprzedający ten związek nie wspomina. AICAR to nazwa badawcza; ta sama cząsteczka była rozwijana jako lek o nazwie acadesine i podawana dożylnie tysiącom osób.

W badaniu RED-CABG (JAMA, 2012) pacjentów o pośrednim i wysokim ryzyku, poddawanych pomostowaniu naczyń wieńcowych z użyciem krążenia pozaustrojowego, w 300 ośrodkach w siedmiu krajach losowo przydzielono do grupy otrzymującej acadesine lub placebo. Metaanaliza wcześniejszych badań randomizowanych sugerowała, że acadesine zmniejsza wczesną śmiertelność sercową i zawał mięśnia sercowego, więc hipoteza była poważna i dobrze sfinansowana.

Badanie zostało przerwane po włączeniu 3080 z planowanych 7500 uczestników, ponieważ wcześniej zaplanowana analiza bezskuteczności wykazała bardzo małe prawdopodobieństwo uzyskania istotnego wyniku. Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy wystąpił u 5,0% osób w grupie placebo i u 5,1% w grupie acadesine (iloraz szans 1,01; 95% CI 0,73–1,41). Nie stwierdzono różnic w żadnym z kluczowych drugorzędowych punktów końcowych.

Dwa uczciwe wnioski z tego:

• To nie było badanie wytrzymałościowe. Chirurgia serca to nie bieżnia, a wynik zerowy w tym obszarze nic nie mówi o ekonomii biegu.
• Jest to jednak zdecydowanie największa ekspozycja człowieka na tę cząsteczkę, podawano ją dożylnie w szpitalu i nie dała sygnału skuteczności we wskazaniu, dla którego była faktycznie rozwijana. W indeksowanej literaturze nadal nie ma żadnego badania AICAR u ludzi pod kątem wytrzymałości lub wydolności — żadnego.

A historia mechanizmu jest mniej pewna, niż się wydaje

AICAR jest sprzedawany jako aktywator AMPK i faktycznie aktywuje AMPK. Jednak przegląd systematyczny z 2021 roku w Cells przeanalizował literaturę właśnie po to, by ustalić, jaka część obserwowanej aktywności AICAR jest rzeczywiście zależna od AMPK, i stwierdził, że rosnąca liczba efektów wcześniej przypisywanych aktywacji AMPK jest niezależna od AMPK — dotyczy to metabolizmu, hipoksji, wysiłku fizycznego, syntezy nukleotydów i nowotworów. Autorzy kończą wnioskiem, który jest wezwaniem do ostrożności w interpretowaniu badań opartych na AICAR jako dowodów dotyczących w ogóle AMPK.

Jeśli ktoś kupuje związek ze względu na schemat szlaku, ta praca jest tą, która ten schemat komplikuje.

SLU-PP-332: prawdziwy, nowy i wyłącznie przedkliniczny

Inny mechanizm. SLU-PP-332 to syntetyczny pan-agonista receptorów związanych z estrogenem ERRα, ERRβ i ERRγ — receptorów jądrowych regulujących metabolizm oksydacyjny. Powstał w grupie Thomasa Burrisa, a praca jest dobrą, aktualną farmakologią publikowaną w poważnych czasopismach.

Billon i wsp. (J Pharmacol Exp Ther, 2024) podawali go myszom z otyłością indukowaną dietą oraz myszom ob/ob. Zwiększał wydatek energetyczny i utlenianie kwasów tłuszczowych, zmniejszał przyrost masy tłuszczowej, ograniczał otyłość i poprawiał wrażliwość na insulinę w modelach zespołu metabolicznego.

Xu, Billon i wsp. (Circulation, 2024) zastosowali SLU-PP-332 oraz drugiego pan-agonistę ERR w mysim modelu niewydolności serca wywołanej przeciążeniem ciśnieniowym. Oba istotnie poprawiały frakcję wyrzutową, zmniejszały zwłóknienie i zwiększały przeżycie, a metabolomika wykazała normalizację metabolitów kwasów tłuszczowych i fosforylacji oksydacyjnej. Eksperymenty z zależnością genetyczną wskazały ERRγ jako głównego mediatora — to rodzaj badań nad swoistością celu, jakiego większość związków z tej półki nigdy nie przechodzi.

Teraz druga strona. Każdy wynik w obu pracach pochodzi od myszy. Nie ma badania klinicznego SLU-PP-332, nie ma fazy 1, nie ma farmakokinetyki u ludzi, danych o bezpieczeństwie u ludzi ani ustalonej dawki dla człowieka. Publikacja w Circulation nie jest wynikiem uzyskanym u ludzi; jest dobrze przeprowadzonym badaniem na myszach w dobrym czasopiśmie.

5-Amino-1MQ: inhibitor enzymu, nie peptyd

Trzeci mechanizm i ten, który najczęściej trafia na niewłaściwą półkę. 5-Amino-1MQ (5-amino-1-metylochinolinium) to małocząsteczkowy inhibitor N-metylotransferazy nikotynamidu (NNMT) — cytozolowego enzymu metylującego nikotynamid, który zużywa SAM i odwraca nikotynamid od szlaku odzysku NAD⁺. Po jego zahamowaniu, teoretycznie, wewnątrzkomórkowe stężenia NAD⁺ i SAM rosną, a lipogeneza spada. Nie jest peptydem, niezależnie od tego, na jakiej półce jest sprzedawany, a jego logika pokrywa się raczej z literaturą o NAD⁺ / NMN niż z opisaną wyżej historią AMPK.

Neelakantan i wsp. (Biochem Pharmacol, 2018) przeprowadzili prace walidacyjne na szkielecie metylochinoliniowym: wysoka przepuszczalność błonowa, selektywność wobec pokrewnych metylotransferaz zależnych od SAM i enzymów szlaku odzysku NAD⁺, a w hodowanych adipocytach obniżenie wewnątrzkomórkowego 1-metylonikotynamidu, zwiększenie NAD⁺ i SAM oraz zahamowanie lipogenezy. U myszy z otyłością indukowaną dietą silny inhibitor NNMT istotnie zmniejszał masę ciała i masę białej tkanki tłuszczowej, zmniejszał rozmiar adipocytów i obniżał całkowite stężenie cholesterolu w osoczu — co istotne, bez zmiany całkowitego spożycia pokarmu i bez zaobserwowanych działań niepożądanych.

Późniejsza praca (Dimet-Wiley i wsp., Sci Rep, 2022) wymienia ten związek wprost — NNMTi, 5-amino-1-metylochinolinium — w połączeniu z dietą niskotłuszczową u myszy z otyłością indukowaną dietą, wskazując, że to połączenie normalizowało otłuszczenie i masę ciała w kierunku wartości u szczupłych zwierząt w tym samym wieku szybciej niż sama zmiana diety, i charakteryzując powstały mikrobiom jelita ślepego.

Dane u ludzi: brak. Przeszukanie typów publikacji dotyczących badań klinicznych nie daje nic. Brak dawki dla człowieka, brak profilu bezpieczeństwa u ludzi, brak rejestracji.

Trzy związki obok siebie

Czego dane nie wykazują

Dla wszystkich trzech: brak badania wydolności u ludzi, brak danych o wytrzymałości u ludzi, brak ustalonej dawki dla człowieka i brak rejestracji gdziekolwiek. „+44%” to wartość uzyskana u myszy, której nigdy nie sprawdzono u człowieka. Dwóch nowszych związków nigdy nie podano człowiekowi w żadnym opublikowanym badaniu.

Związkiem pokrewnym, który warto tu wymienić, jest Stenabolic (SR9009), sprzedawany na tej samej półce i z tą samą obietnicą. Jego karta zawiera konkretne ostrzeżenie: Dierickx i wsp. wytworzyli myszy pozbawione zarówno REV-ERBα, jak i REV-ERBβ — receptorów, przez które SR9009 rzekomo działa — i stwierdzili, że związek nadal zmieniał żywotność komórek, metabolizm i transkrypcję w komórkach w ogóle pozbawionych REV-ERB. Ich wniosek jest taki, że efektów SR9009 nie można używać jako zastępczego wskaźnika aktywności REV-ERB. Gdy charakterystyczne efekty związku utrzymują się po usunięciu jego własnego celu, mechanizm podany na etykiecie nie jest mechanizmem rzeczywistym.

Co powinni wiedzieć sportowcy — ta sekcja nie jest opcjonalna

Na tej półce konsekwencje antydopingowe są najbardziej bezpośrednie i wyjątkowo jednoznacznie określone w przepisach.

Lista substancji zabronionych WADA 2026, S4.4 Modulatory metaboliczne, zabronione przez cały czas (w trakcie zawodów i poza nimi), wymienia w punkcie S4.4.1:

• Aktywatory kinazy białkowej aktywowanej AMP (AMPK), np. BAM15, AICAR, MOTS-c
• Agoniści PPARδ, np. GW1516 (GW501516)
• Agoniści Rev-erbα, np. SR9009, SR9011

Zatem AICAR jest zakazany z nazwy, MOTS-c jest zakazany z nazwy, a SR9009 jest zakazany z nazwy — a substancje z S4.4 są substancjami niespecyficznymi, czyli kategorią, która wiąże się z najdłuższymi karami.

SLU-PP-332 i 5-Amino-1MQ nie są wymienione z nazwy. Nie oznacza to, że są dozwolone: S0, Substancje niezatwierdzone, zabrania przez cały czas „any pharmacological substance which is not addressed by any of the subsequent sections of the List and with no current approval by any governmental regulatory health authority for human therapeutic use (e.g. drugs under pre-clinical or clinical development or discontinued…)”. Oba są związkami przedklinicznymi bez rejestracji. Oba podlegają S0.

Jeśli ktoś startuje w zawodach podlegających jakiemukolwiek kodeksowi antydopingowemu, całą tę półkę należy traktować jako zakazaną. Nie ma takiej interpretacji listy z 2026 roku, która mówiłaby inaczej.

Co dostarczamy

AICAR, SLU-PP-332 i 5-Amino-1MQ, wszystkie od Nordic Peptides, wysyłane w postaci dostarczonej przez producenta, dokumentacja partii na życzenie. Postać, przechowywanie i opis producenta znajdują się na stronie każdego produktu. Jeśli szukają Państwo związku z tej półki, za którym stoi najwięcej danych u ludzi, nie jest to żaden z tych trzech — jest to tesofensine, a nawet w jego przypadku badanie fazy 3 nigdy nie zostało opublikowane.

Wyłącznie do celów badawczych — nie do stosowania u ludzi ani zwierząt, a nic na tej stronie nie stanowi porady medycznej.