SARM-y, część 2: jeden z badaniami klinicznymi i cztery bez żadnych

Część 1 omawiała ostarynę, testolone, ligandrol i cardarine — związki z danymi z fazy 2, z programem fazy 3 albo z wstrzymanym rozwojem, którego przyczynę udokumentowano. Pięć związków z katalogu zostało bez artykułu. To jest ich artykuł, a jego struktura jest celowo nierówna: jeden z tych pięciu ma rzeczywistą dokumentację kliniczną, a w przypadku pozostałych czterech nie ma nic, co dałoby się podać na temat ludzi. Ta asymetria jest właśnie ustaleniem.

Najpierw dwie uwagi porządkowe, w duchu sprostowania dotyczącego cardarine z części 1. Ibutamoren (MK-677) nie jest SARM-em — jest doustnym agonistą receptora greliny, sekretagogiem hormonu wzrostu. Stenabolic (SR9009) również nie jest SARM-em — jest syntetycznym agonistą REV-ERB, związkiem działającym na zegar okołodobowy. Obydwa zalicza się do SARM-ów w ofertach sprzedawców, nie w farmakologii. Omawiamy je tutaj, ponieważ właśnie tu szukają ich kupujący, a nie dlatego, że zgadza się z tym receptor.

Ten z badaniami: ibutamoren

Ibutamoren przeszedł trzy rzeczywiste badania na ludziach, a uczciwe podsumowanie wszystkich trzech brzmi: zmienił się biomarker, pacjent nie — a następnie sygnał bezpieczeństwa zakończył program.

Zdrowe osoby starsze (Nass i wsp., Ann Intern Med 2008). 2-letnie, podwójnie zaślepione, randomizowane badanie kontrolowane placebo z udziałem 65 zdrowych osób w wieku 60–81 lat, 25 mg raz dziennie. GH i IGF-I wzrosły do zakresu typowego dla młodych dorosłych; masa beztłuszczowa zwiększyła się o 1,1 kg wobec utraty 0,5 kg w grupie placebo (P<0.001). Jednak trzewna tkanka tłuszczowa w jamie brzusznej nie zmieniła się, glukoza na czczo wzrosła, wrażliwość na insulinę spadła, kortyzol wzrósł — a zwiększona masa beztłuszczowa nie przyniosła zmian w sile ani w sprawności. Ograniczenie wskazane przez samych autorów: badanie miało zbyt małą moc statystyczną dla punktów końcowych dotyczących sprawności. Lek zrobił to, co zapowiadał na poziomie biomarkera; biomarker nie zrobił dla pacjenta tego, co przewidywała teoria.

Choroba Alzheimera (Neurology 2008). Randomizowane badanie z 416 osobami, które je ukończyły, oceniane po 12 miesiącach: dawka 25 mg zwiększyła stężenie IGF-I w surowicy o 60,1% po 6 tygodniach i o 72,9% po 12 miesiącach — i nie dała istotnych różnic w żadnej skali klinicznej (CIBIC-plus, ADAS-Cog, ADCS-ADL, CDR-sob). Biomarker w górę, choroba bez zmian — dwa razy z rzędu.

Rekonwalescencja po złamaniu szyjki kości udowej (faza IIb, Arch Gerontol Geriatr 2011). 123 starszych pacjentów po złamaniu szyjki kości udowej, 25 mg/dobę wobec placebo przez 24 tygodnie. IGF-I wzrósł o 51,4 ng/ml w porównaniu z placebo (P<0.001); moc podczas wchodzenia po schodach nie wzrosła (P=0.292), prędkość chodu poprawiła się o niewielki margines (P=0.011), a większość pozostałych miar sprawności nie zmieniła się. Badanie zostało przerwane przedwcześnie z powodu sygnału bezpieczeństwa dotyczącego zastoinowej niewydolności serca u ograniczonej liczby pacjentów. Wniosek autorów: „unfavorable safety profile in this patient population” (niekorzystny profil bezpieczeństwa w tej populacji pacjentów).

Nigdy nie udzielono żadnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, w żadnym wskazaniu, nigdzie.

Cztery bez danych z badań na ludziach

Andarine (S-4) nie ma żadnego opublikowanego badania skuteczności u ludzi, które można by znaleźć w PubMed — zero trafień wśród badań klinicznych. Wszystko, co napisano o jego działaniu u ludzi, jest ekstrapolowane z farmakologii receptora androgenowego oraz z relacji anegdotycznych.

S-23 podobnie: wpisy w PubMed to prace z zakresu analityki antydopingowej (charakterystyka metabolitów in vitro na potrzeby metod wykrywania), a nie badanie kliniczne. Wspominane czasem prace przedkliniczne nad antykoncepcją są pracami na zwierzętach; nie istnieje żadne badanie na ludziach.

YK-11 ma precyzyjne pochodzenie i jest nim szalka z hodowlą komórkową: Kanno i wsp., Biol Pharm Bull 2013 — regulacja różnicowania miogennego w mysich mioblastach C2C12 poprzez ekspresję folistatyny (PMID 23995658). Każde późniejsze trafienie dotyczące ludzi to kontrola antydopingowa: wykrycie w próbce, metabolizm u koni, metody przesiewowe. Nie opublikowano żadnego badania skuteczności ani bezpieczeństwa u ludzi.

Stenabolic (SR9009) pochodzi z miejsca jeszcze dalej od kliniki: Solt i wsp., Nature 2012 — syntetyczne agonisty REV-ERB zmieniające zachowanie okołodobowe i metabolizm u myszy (PMID 22460951). Brak jakichkolwiek danych u ludzi. Jest on też rutynowo sprzedawany pod etykietą „mimetyku wysiłku”, która wywodzi się z pracy z 2008 roku o biegu myszy na bieżni, dotyczącej innego związku.

Wszystkie pięć jest zakazanych w sporcie przez cały czas w ramach kategorii S1.2 WADA, tam gdzie ma to zastosowanie, a cała klasa niesie ze sobą udokumentowane przypadki uszkodzenia wątroby opisane w części 1 — w tym ostrzeżenie FDA z 2017 roku dotyczące SARM-ów w suplementach. Opisy przypadków nie są danymi o częstości występowania, ale ten wzorzec należy do każdej dyskusji o związkach, których całą dokumentację bezpieczeństwa u ludzi stanowią trzy badania ibutamorenu i nic więcej.

Czego dane nie pokazują

W przypadku czterech z pięciu związków — wszystkiego: brak zależności dawka–odpowiedź u ludzi, brak punktu końcowego skuteczności, brak profilu bezpieczeństwa, brak danych o czasie trwania. Literatura nie może powiedzieć badaczowi, co te związki robią u ludzi, ponieważ nigdy nie badano ludzi. W przypadku ibutamorenu luka jest węższa, ale rozstrzygająca — trzy badania pokazują, że oś GH/IGF-I można stymulować doustnie przez rok z mierzalną zmianą składu ciała, a jednocześnie pokazują, że ta zmiana nie przełożyła się na sprawność, nie spowolniła demencji i towarzyszył jej sygnał sercowy, który zatrzymał program. Nikt nie przeprowadził badania, które mogłoby go zrehabilitować, a po trzynastu latach nikt takiego nie prowadzi.

Co oferujemy

Ibutamoren, stenabolic, andarine, S-23 i YK-11 od producentów z katalogu, wysyłane w stanie dostarczonym, dokumentacja serii na życzenie. Wyłącznie do celów badawczych — i w tej klasie, bardziej niż w jakiejkolwiek innej na tej stronie, to zdanie ma realne znaczenie: cztery z tych pięciu związków nigdy nie były testowane na człowieku, a piąty został porzucony z powodu bezpieczeństwa. Nic tutaj nie stanowi zalecenia stosowania któregokolwiek z nich u ludzi.