Tesofensyna: wynik fazy 2, który nigdy nie stał się publikacją fazy 3

Prawie każdy związek z metabolicznej części oferty to peptyd. Tesofensyna nim nie jest. To mała cząsteczka, która blokuje presynaptyczny wychwyt zwrotny noradrenaliny, dopaminy i serotoniny — potrójny inhibitor wychwytu zwrotnego monoamin — i wpływa na apetyt poprzez mózg, a nie przez układ hormonów jelitowych, który wykorzystują semaglutide i tirzepatide.

Ma też jedną z najczęściej cytowanych i najrzadziej czytanych dokumentacji w tym katalogu.

Nie powstała z myślą o masie ciała

Tesofensynę opracowała firma NeuroSearch, początkowo wspólnie z Boehringer Ingelheim, z myślą o chorobach neurodegeneracyjnych. Okazała się tam nieskuteczna. Program neurologiczny dostarczył natomiast sygnału, którego nikt nie szukał: wyraźnie częstego występowania niezamierzonej utraty masy ciała u leczonych uczestników. Program dotyczący otyłości jest zatem zmianą wskazania niepowiodłego się leku, co samo w sobie jest w pełni szacownym początkiem — oznacza to jednak, że pierwsze porządnie zaplanowane pod względem mocy statystycznej badanie tego związku w otyłości jest zarazem jego pierwszym rzeczywistym testem hipotezy.

Badanie, które wszyscy cytują

Astrup i wsp., Lancet, 2008. Randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie fazy 2 przeprowadzone w pięciu duńskich ośrodkach leczenia otyłości. 203 pacjentów z BMI 30–40 kg/m² objęto dietą o ograniczonej wartości energetycznej i losowo przydzielono do grup: tesofensyna 0,25 mg (n=52), 0,5 mg (n=50), 1,0 mg (n=49) lub placebo (n=52), raz na dobę przez 24 tygodnie. Badanie ukończyło 161 uczestników (79%).

Głównym punktem końcowym była procentowa zmiana masy ciała. Po 24 tygodniach:

• dieta i placebo: 2,0% (SE 0,60)
• tesofensyna 0,25 mg i dieta: 4,5% (0,87)
• tesofensyna 0,5 mg i dieta: 9,2% (0,91)
• tesofensyna 1,0 mg i dieta: 10,6% (0,84)

wszystkie wartości większe niż w grupie dieta i placebo, p<0,0001. Wniosek samych autorów był wyważony: tesofensyna 0,5 mg „might have the potential to produce a weight loss twice that of currently approved drugs” („może mieć potencjał do wywołania utraty masy ciała dwukrotnie większej niż obecnie zatwierdzone leki”) — a zaraz po nim następuje zdanie, które pomija każda strona produktowa cytująca to badanie: „However, these findings of efficacy and safety need confirmation in phase III trials” („Wyniki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa wymagają jednak potwierdzenia w badaniach fazy III”).

Najczęstsze zdarzenia niepożądane przypisywane lekowi to suchość w ustach, nudności, zaparcia, twarde stolce, biegunka i bezsenność. Po 24 tygodniach w grupach 0,25 mg i 0,5 mg nie stwierdzono istotnego wzrostu ciśnienia skurczowego ani rozkurczowego w porównaniu z placebo — ale tętno wzrosło o 7,4 uderzenia na minutę w grupie 0,5 mg (p=0,0001).

Potem czasopismo opublikowało Expression of Concern

To część, która odróżnia stronę opartą na źródłach od strony marketingowej. W kwietniu 2013 roku The Lancet opublikował Expression of Concern dotyczący tej publikacji z 2008 roku (Lancet 2013;381(9873):1167). Autorzy odpowiedzieli w lipcu tego samego roku listem zatytułowanym wprost „Under-reporting of adverse effects of tesofensine” (Lancet 2013;382(9887):127).

Publikacja nie została wycofana, a przedstawione wyżej wyniki dotyczące skuteczności pozostają w mocy w formie, w jakiej je opublikowano. Czytelnik oceniający, ile warta jest dokumentacja tego związku, powinien jednak wiedzieć, że sposób raportowania zdarzeń niepożądanych w jego kluczowym badaniu został formalnie zakwestionowany przez czasopismo, które je wydrukowało, oraz że ta korespondencja jest częścią oficjalnego zapisu.

Wpływ na apetyt słabł jeszcze w trakcie badania

Gilbert i wsp. analizowali apetyt w tej samej populacji fazy 2. Tesofensyna powodowała zależny od dawki wzrost złożonego wskaźnika sytości w 12. tygodniu, a ten wzrost korelował z utratą masy ciała w ciągu 24 tygodni (r=0,36, P<0,0001).

W miarę trwania badania wskaźnik sytości malał. W grupie 1,0 mg wynosił on 52 ± 17 mm na początku, 64 ± 13 mm w 12. tygodniu i 55 ± 13 mm w 24. tygodniu. Po odstawieniu leku złożony wskaźnik sytości wrócił do wartości wyjściowych w całej próbie — mimo że uczestnicy ważyli o 7,2 ± 6,7 kg mniej niż na początku. Ponowne podanie leku podniosło go ponownie.

Autorzy wyraźnie zaznaczyli, że nie potrafią rozstrzygnąć, czy to osłabienie jest oporem organizmu w stanie obniżonej masy ciała, czy wygasaniem wpływu leku na apetyt. Tak czy inaczej, sygnał dotyczący apetytu nie utrzymał się na stałym poziomie przez 24 tygodnie, a żadne opublikowane dane nie rozwijają tego zagadnienia dalej.

Pytanie o potencjał nadużywania faktycznie zadano

Zważywszy na farmakologię — hamowanie wychwytu zwrotnego dopaminy — jest to uzasadniona obawa i została ona zbadana rzetelnie. Schoedel i wsp. przeprowadzili jednodawkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie krzyżowe z udziałem 52 rekreacyjnych użytkowników stymulantów, w porównaniu z placebo, D-amfetaminą 30 mg jako kontrolą pozytywną oraz bupropionem i atomoksetyną jako kontrolami niepodlegającymi wykazom substancji kontrolowanych. Efekty subiektywne tesofensyny nie różniły się istotnie od placebo i były niższe niż w przypadku D-amfetaminy w odniesieniu do wszystkich głównych i większości drugorzędowych miar. Autorzy stwierdzili, że jej potencjał nadużywania nie jest większy niż bupropionu lub atomoksetyny.

To rzeczywisty argument na korzyść tego związku i wynik, który rzadko pojawia się w materiałach marketingowych, ponieważ jest nudny.

Gdzie jest faza 3

Wyszukiwanie tesofensyny w PubMed daje około czterdziestu kilku rekordów: program fazy 2, jego publikacje wtórne, korespondencję, dużą liczbę prac przeglądowych, farmakologię zwierzęcą i jedno randomizowane badanie z 2022 roku. W indeksowanej literaturze nie ma publikacji fazy 3 dotyczącej otyłości.

Program fazy 3 istnieje. Podmiot, który opracował ten związek, podaje na własnej stronie poświęconej projektom w rozwoju, że badanie fazy 3 przeprowadził jego meksykański partner Medix, a w lutym 2023 roku komitet techniczny meksykańskiego organu regulacyjnego COFEPRIS wyraził pozytywną opinię o tesofensynie w otyłości. Jest to informacja ze strony firmy o etapie regulacyjnym, a nie recenzowany zbiór danych, i tych dwóch rzeczy nie można stawiać na równi.

W chwili pisania tego tekstu nie istnieje pozwolenie na dopuszczenie tesofensyny do obrotu w UE ani w USA, a wyniku fazy 3, który czytelnik mógłby otworzyć i sprawdzić, brak.

Badanie z 2022 roku, które zostało opublikowane

Huynh i wsp. badali Tesomet — 0,5 mg tesofensyny w połączeniu z 50 mg metoprololu, czyli beta-blokera dodanego właśnie po to, by ograniczyć wpływ na tętno — u 21 dorosłych z otyłością podwzgórzową przez 24 tygodnie. Badanie ukończyło osiemnaście osób.

W porównaniu z placebo Tesomet dał dodatkową średnią zmianę masy ciała wynoszącą −6,3% (95% CI −11,3 do −1,3; P=0,017), a więcej pacjentów osiągnęło utratę ≥5% masy ciała (8 z 13 vs 1 z 8; P=0,046). Nie stwierdzono istotnych różnic w tętnie ani ciśnieniu tętniczym między grupami. Zdarzenia niepożądane były w większości łagodne, ale nierzadkie: zaburzenia snu 50% przy Tesomet vs 13% przy placebo, suchość w ustach 43% vs 0%, ból głowy 36% vs 0%. U jednego pacjenta wystąpiło poważne zdarzenie niepożądane związane z leczeniem — zaostrzenie istniejącego wcześniej lęku — i przerwał on udział.

Dwudziestu jeden pacjentów to badanie pilotażowe. Jest to jednak także najnowszy recenzowany dowód randomizowany, jakim dysponuje ten związek, i dotyczy rzadkiej, określonej populacji, a nie otyłości ogólnej.

Czego dane nie pokazują

Brak opublikowanej fazy 3. Brak rejestracji w UE i w USA. Brak badania bezpośrednio porównującego z jakimkolwiek agonistą receptora GLP-1. Brak opublikowanych danych wykraczających poza 24 tygodnie ciągłego podawania, poza otwartym przedłużeniem w publikacji o apetycie z fazy 2. Brak dowodów w populacji ogólnej z otyłością od 2012 roku i brak tu jakiegokolwiek schematu dawkowania — każda liczba powyżej to ramię badania, a nie zalecenie.

Sygnał dotyczący tętna przy 0,5 mg jest rzeczywisty i był istotny, a fakt, że w produkcie następczym dołączono beta-bloker, pokazuje, że twórcy również potraktowali go poważnie.

Jedna rzecz, o której powinni wiedzieć sportowcy

Tesofensyna znajduje się na Liście Substancji Zabronionych WADA. Jest wymieniona w S6.B, Stymulanty specyficzne — zabronione w zawodach. Każdy, kto podlega kontrolom antydopingowym, powinien traktować ten związek jako gwarancję pozytywnego wyniku testu.

Co dostarczamy

Tesofensine, Nordic Peptides, wysyłana w postaci dostarczonej przez producenta, dokumentacja partii na życzenie. Przechowywanie i prezentacja zgodnie z informacjami podanymi przez producenta na stronie produktu. Jeśli szukasz części oferty, w której badania fazy 3 faktycznie istnieją i zostały opublikowane, jest nią linia GLP-1.

Wyłącznie do celów badawczych — nie do stosowania u ludzi ani zwierząt, a nic z tego, co tu napisano, nie stanowi porady medycznej.