PT-141 (bremelanotide) : les essais et la critique

La plupart des composés de ce catalogue reposent sur des travaux chez l’animal et sur une extrapolation optimiste. Ce n’est pas le cas du PT-141. Il a fait l’objet de deux essais de phase 3 randomisés, il est devenu un médicament approuvé, et les critères d’évaluation de ses essais ont ensuite été disséqués dans une critique évaluée par des pairs. Ces trois faits doivent figurer sur la même page.

Ce qu’est la molécule

Le PT-141 est un analogue synthétique de l’hormone de stimulation des mélanocytes α (α-MSH) et un agoniste des récepteurs de la mélanocortine, dont MC3R et MC4R, exprimés principalement dans le système nerveux central. C’est là le point mécanistique : il n’agit pas sur les vaisseaux sanguins comme le fait un inhibiteur de la PDE5. Molinoff et al. ont rapporté que l’administration systémique chez le rat activait des neurones hypothalamiques, dans la même région que celle atteinte par un virus traceur injecté dans le pénis.

Sous le nom de bremelanotide, il est commercialisé sous la marque Vyleesi.

Ce que dit l’étiquetage approuvé

L’étiquetage est étroit, et cette étroitesse est précisément l’information. Vyleesi est indiqué chez les femmes préménopausées présentant un trouble du désir sexuel hypoactif (HSDD) acquis et généralisé. Il s’agit d’un autoinjecteur sous-cutané de 1,75 mg, à utiliser au moins 45 minutes avant l’activité anticipée, avec une dose par période de 24 heures et pas plus de huit doses par mois.

Il est contre-indiqué en cas d’hypertension non contrôlée ou de maladie cardiovasculaire connue. L’étiquetage consigne des élévations transitoires de la pression artérielle d’au plus 6 mmHg en systolique et 3 mmHg en diastolique, avec une baisse de la fréquence cardiaque pouvant atteindre 5 battements par minute, se résorbant généralement en 12 heures, ainsi qu’une hyperpigmentation focale chez 1 % des patientes ayant reçu jusqu’à huit doses mensuelles — sans que la résolution ait été confirmée dans tous les cas.

Il précise en outre sans ambiguïté qu’il n’est pas indiqué chez les femmes ménopausées ni chez les hommes.

Les chiffres des essais

RECONNECT comprenait deux essais de phase 3 de conception identique, randomisés, en double aveugle et contrôlés par placebo. 1 267 femmes ont été randomisées ; 1 247 faisaient partie de la population de tolérance et 1 202 de la population en intention de traiter modifiée. Le traitement a duré 24 semaines. L’âge moyen était de 39 ans ; 85,6 % des participantes étaient blanches et 96,6 % se trouvaient dans des centres américains.

Par rapport au placebo, la variation par rapport à l’inclusion du domaine du désir de l’indice de fonction sexuelle féminine (Female Sexual Function Index) était de 0,30 dans l’étude 301 et de 0,42 dans l’étude 302 (valeur intégrée 0,35, toutes P<,001). Pour l’item de détresse, la variation était de −0,37 et −0,29 (P=,005), valeur intégrée −0,33.

Effets indésirables, d’après l’étiquetage : nausées 40,0 % contre 1,3 % sous placebo, bouffées de chaleur 20,3 % contre 0,3 %, réactions au site d’injection 13,2 % contre 8,4 %, céphalées 11,3 % contre 1,9 %, vomissements 4,8 % contre 0,2 %.

La critique publiée

Spielmans et Ellefson ont examiné les propriétés de mesure de ces critères d’évaluation et ont conclu que les instruments reposent, au mieux, sur des preuves de validité discutables chez les femmes atteintes de HSDD. Ils ont aussi relevé que les résultats de 8 des 11 critères d’efficacité enregistrés sur clinicaltrials.gov n’avaient pas été publiés ; ils les ont analysés et ont trouvé des tailles d’effet allant de nulles à faibles.

Cela n’annule pas l’approbation. Cela signifie en revanche que le résumé honnête est le suivant : statistiquement significatif, cliniquement modeste, et mesuré sur des échelles dont la validité est contestée. Quiconque cite « cliniquement prouvé » sans cette seconde proposition ne cite que la moitié du dossier.

Les données masculines sont plus anciennes et plus minces

Les travaux chez l’homme portaient sur la voie intranasale et en phase précoce. Diamond et al. ont rapporté une réponse érectile statistiquement significative par rapport au placebo au-delà de 7 mg, avec une première érection environ 30 minutes après la prise, des bouffées de chaleur et des nausées comme événements indésirables les plus fréquents, et aucune dose maximale tolérée identifiée. Une étude croisée ultérieure menée chez 19 hommes a montré que le PT-141 par voie intranasale associé à 25 mg de sildenafil produisait une réponse plus importante que le sildenafil seul.

Ce sont de petites études précoces portant sur une autre voie d’administration. Le produit approuvé est sous-cutané et son étiquetage exclut expressément les hommes.

Deux notes de catalogue

OxyPT associe le PT-141 à l’ocytocine. Il n’existe aucun essai de cette association — le programme de phase 3 a été mené avec le bremelanotide seul. Une préparation à deux composants ne permet pas de savoir lequel des deux a produit quel effet, et ici un seul des deux s’appuie sur un jeu de données contrôlées.

Melanotan 2 est l’autre agoniste de la mélanocortine du catalogue. Il partage avec lui la famille de récepteurs, et rien d’autre : aucune approbation nulle part, aucun programme de phase 3, aucun étiquetage. Les deux ne doivent pas être traités de manière interchangeable au motif qu’ils agissent sur les mêmes récepteurs.

Ce que nous fournissons

Le PT-141 (bremelanotide) et la préparation OxyPT, stylos Nordic Peptides, expédiés tels que fournis par le fabricant, documentation de lot sur demande. L’autre volet du rayon hormonal appuyé par des essais — la fertilité plutôt que la fonction — est la littérature sur l’HCG et l’enclomiphene. Réservé à la recherche — non destiné à un usage humain ou vétérinaire, et rien ici ne constitue un avis médical.