Sémaglutide : ce qu'a montré STEP, et ce qui a suivi

Le sémaglutide est le composé qui a fait passer l’agonisme du GLP-1 du registre du diabète à celui du métabolisme. C’est aussi, de très loin, le peptide le mieux étudié de notre catalogue : le programme STEP compte à lui seul huit essais de phase 3, et l’essai de résultats cardiovasculaires qui a suivi a inclus plus de 17 000 personnes.

Il n’y a donc aucune excuse pour des affirmations vagues. Les chiffres existent.

STEP 1 : l’essai que tout le monde cite

STEP 1 a randomisé 1 961 adultes en surpoids ou obèses, sans diabète, entre sémaglutide 2,4 mg une fois par semaine et placebo, tous deux associés à une intervention sur le mode de vie, pendant 68 semaines. L’essai a été publié dans The New England Journal of Medicine en mars 2021.

Variation moyenne du poids : −14,9 % sous sémaglutide contre −2,4 % sous placebo. 86 % des participants sous traitement ont perdu au moins 5 % de leur poids corporel ; environ un tiers en ont perdu 20 % ou plus.

Pour une molécule seule, et à l’époque de sa publication, c’était un saut qualitatif : la génération précédente de médicaments contre l’obésité se situait dans une fourchette de 5 à 10 %.

STEP 2 : le même médicament, une population plus difficile

STEP 2 a examiné ce qui se passe chez des personnes qui ont en outre un diabète de type 2, un groupe qui perd systématiquement moins de poids quelle que soit l’intervention. 1 210 adultes, de nouveau 68 semaines, publication dans The Lancet en 2021.

Variation moyenne du poids : −9,6 % sous sémaglutide 2,4 mg contre −3,4 % sous placebo.

C’est moins que dans STEP 1, et cet écart est justement l’information utile. Le diabète modifie la réponse ; le résultat d’un essai dans une population ne se transpose pas à une autre. Quiconque cite « 15 % » comme un chiffre universel pour le sémaglutide cite l’essai le plus favorable.

L’extension que personne ne cite

Voici la partie qui compte le plus et qui est le moins citée.

Un sous-groupe de participants de STEP 1 a été suivi pendant un an après l’arrêt du médicament de l’essai et de l’intervention sur le mode de vie. Au cours de cette année, les participants ont repris environ les deux tiers du poids perdu, et les améliorations des marqueurs cardiométaboliques (pression artérielle, lipides, HbA1c) sont revenues vers leur niveau initial.

Ce résultat n’est pas un échec du médicament. Il décrit ce qu’est ce médicament : un traitement qui agit tant qu’il est administré, sur une affection qui ne disparaît pas à son arrêt. Savoir si cela mérite d’être connu avant de commencer relève d’un médecin, non d’un fournisseur ; mais ces données ne devraient pas rester enfouies dans une annexe supplémentaire.

SELECT : l’essai de résultats

L’essai SELECT, publié en 2023, répondait à une autre question : non pas « le poids diminue-t-il », mais « les événements diminuent-ils ». 17 604 adultes atteints de maladie cardiovasculaire avérée et en surpoids ou obèses, sans diabète, suivis pendant environ 40 mois.

Le sémaglutide 2,4 mg a réduit de 20 % le critère composite associant décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal et accident vasculaire cérébral non fatal, par rapport au placebo. La variation moyenne du poids dans l’essai était de −9,4 % contre −0,9 %.

C’est le niveau de preuve le plus solide de tout le domaine des GLP-1, et la raison pour laquelle le sémaglutide occupe une position réglementaire différente de celle de tous les autres composés abordés sur ce site.

Événements indésirables

Ils sont gastro-intestinaux, liés à la dose et concentrés dans la phase d’escalade : nausées, diarrhée, vomissements, constipation. Dans l’essai comparatif direct avec le tirzépatide, les événements gastro-intestinaux ont conduit à l’arrêt du traitement chez 5,6 % des participants sous sémaglutide. Les événements indésirables graves n’étaient pas plus fréquents que sous placebo dans SELECT.

Face aux molécules plus récentes

Le sémaglutide cible un seul récepteur. Le tirzépatide ajoute le GIP et a atteint −20,2 % contre −13,7 % pour le sémaglutide dans le seul essai comparatif direct. Le rétatrutide ajoute un troisième récepteur et a atteint 24,2 % en phase 2.

Mais le sémaglutide est le seul des trois à disposer d’un essai de résultats cardiovasculaires achevé. Plus récent ne veut pas dire mieux documenté.

Ce que nous proposons

Stylos de sémaglutide 5 mg de Nordic Peptides, expédiés tels que fournis par le fabricant, documentation de lot sur demande. Usage de recherche uniquement : ne convient ni à l’usage humain ni à l’usage vétérinaire.