Mimetici dell'esercizio: AICAR, SLU-332 e 5-amino-1MQ

«Exercise mimetic» è un’espressione nata in un solo articolo. Narkar e colleghi la pubblicarono su Cell nel 2008, e da allora fa da argomento di marketing per composti che quello studio non ha mai testato.

Tre di questi composti sono presenti in questo catalogo: AICAR, SLU-PP-332 e 5-Amino-1MQ. Agiscono attraverso tre meccanismi non correlati e le prove a loro sostegno si trovano in tre stadi completamente diversi. Chiarire quale sia quale è lo scopo di questa pagina.

L’articolo da cui nasce l’espressione

Narkar et al. hanno messo dei topi su un tapis roulant e hanno testato farmaci specifici per via metabolica rispetto alla resistenza. Un agonista di PPARβ/δ associato all’allenamento ha aumentato in modo sinergico le miofibre ossidative e la resistenza nella corsa. Poi si sono chiesti se un agonista di AMPK potesse sostituire l’allenamento stesso, e hanno riportato la frase che ha dato il via a un’intera industria: anche in topi sedentari, quattro settimane di solo trattamento con AICAR hanno indotto geni metabolici e aumentato la resistenza nella corsa del 44%.

Questo è il dato. È un dato sul topo, del 2008, su un tapis roulant, nell’arco di quattro settimane, in animali che non si stavano allenando. Non è mai stato riprodotto nell’uomo.

AICAR: quello che è stato usato sull’uomo, con un altro nome

Ecco la parte che quasi nessuno di chi vende questo composto menziona. AICAR è il nome usato nella ricerca; la stessa molecola è stata sviluppata come farmaco con il nome di acadesina ed è stata somministrata per via endovenosa a migliaia di persone.

Lo studio RED-CABG (JAMA, 2012) ha assegnato in modo randomizzato ad acadesina o placebo pazienti a rischio intermedio-alto sottoposti a bypass coronarico con circolazione extracorporea, in 300 centri di sette paesi. Una metanalisi di studi randomizzati precedenti aveva suggerito che l’acadesina riducesse la morte cardiaca precoce e l’infarto miocardico, quindi l’ipotesi era seria e ben finanziata.

Lo studio è stato interrotto dopo 3.080 partecipanti su 7.500 previsti perché un’analisi di futilità predefinita aveva mostrato una probabilità molto bassa di ottenere un risultato significativo. L’esito composito primario si è verificato nel 5,0% del gruppo placebo e nel 5,1% del gruppo acadesina (odds ratio 1,01; IC 95% 0,73–1,41). Nessuna differenza in alcun endpoint secondario chiave.

Due letture oneste di questo risultato:

• Non era uno studio sulla resistenza. La chirurgia cardiaca non è il tapis roulant, e un risultato nullo in quel contesto non dice nulla sull’economia di corsa.
• Ma è di gran lunga la maggiore esposizione umana a questa molecola, è avvenuta per via endovenosa in ambiente ospedaliero e non ha prodotto alcun segnale di efficacia nell’indicazione per cui era stata effettivamente sviluppata. Nella letteratura indicizzata resta nessuno studio sull’uomo con AICAR sulla resistenza o sulla performance: nessuno.

E la storia del meccanismo è più fragile di quanto sembri

AICAR viene venduto come attivatore di AMPK, e attiva davvero AMPK. Ma una revisione sistematica del 2021 su Cells ha passato in rassegna la letteratura proprio per chiedersi quanta parte dell’attività osservata di AICAR sia effettivamente mediata da AMPK, e ha rilevato che un numero crescente di effetti in precedenza attribuiti all’attivazione di AMPK sono indipendenti da AMPK, in ambiti che vanno dal metabolismo all’ipossia, dall’esercizio fisico alla sintesi dei nucleotidi fino al cancro. La conclusione degli autori è un invito alla cautela nell’interpretare gli studi basati su AICAR come prove riguardanti AMPK.

Se acquistate un composto sulla base di uno schema di via metabolica, quella revisione è l’articolo che complica lo schema.

SLU-PP-332: reale, recente e interamente preclinico

Meccanismo diverso. SLU-PP-332 è un pan-agonista dei recettori correlati agli estrogeni ERRα, ERRβ ed ERRγ, recettori nucleari che regolano il metabolismo ossidativo. Proviene dal gruppo di Thomas Burris e il lavoro è buona farmacologia, attuale, pubblicata su riviste autorevoli.

Billon et al. (J Pharmacol Exp Ther, 2024) lo hanno somministrato a topi obesi indotti da dieta e a topi ob/ob. Ha aumentato il dispendio energetico e l’ossidazione degli acidi grassi, ridotto l’accumulo di massa grassa, diminuito l’obesità e migliorato la sensibilità all’insulina in modelli di sindrome metabolica.

Xu, Billon et al. (Circulation, 2024) hanno portato SLU-PP-332 e un secondo pan-agonista ERR in un modello murino di scompenso cardiaco da sovraccarico pressorio. Entrambi hanno migliorato in modo significativo la frazione di eiezione, ridotto la fibrosi e aumentato la sopravvivenza, con la metabolomica che ha mostrato una normalizzazione dei metaboliti degli acidi grassi e della fosforilazione ossidativa. Gli esperimenti di dipendenza genetica hanno individuato ERRγ come mediatore principale: è il tipo di lavoro di specificità del bersaglio che la maggior parte dei composti di questo scaffale non riceve mai.

Ora l’altra metà. Ogni risultato di entrambi gli articoli è su topo. Non esiste alcuno studio clinico su SLU-PP-332, nessuna fase 1, nessuna farmacocinetica umana, nessun dato di sicurezza sull’uomo, nessuna dose umana stabilita. Un articolo su Circulation non è un risultato umano; è un risultato ben condotto sul topo, pubblicato su una buona rivista.

5-Amino-1MQ: un inibitore enzimatico, non un peptide

Terzo meccanismo, e quello più spesso collocato nello scaffale sbagliato. 5-Amino-1MQ (5-amino-1-metilchinolinio) è un inibitore a piccola molecola della nicotinammide N-metiltransferasi (NNMT), un enzima citosolico che metila la nicotinammide, consumando SAM e sottraendo nicotinammide al recupero di NAD⁺. Inibendolo, in teoria, NAD⁺ e SAM intracellulari aumentano mentre la lipogenesi diminuisce. Non è un peptide, qualunque sia lo scaffale in cui viene venduto, e la sua logica si sovrappone alla letteratura su NAD⁺ / NMN più che alla storia di AMPK vista sopra.

Neelakantan et al. (Biochem Pharmacol, 2018) hanno svolto il lavoro di validazione sullo scaffold metilchinolinio: elevata permeabilità di membrana, selettività rispetto a metiltransferasi SAM-dipendenti affini e a enzimi del recupero di NAD⁺ e, in adipociti in coltura, riduzione della 1-metilnicotinammide intracellulare, aumento di NAD⁺ e SAM e soppressione della lipogenesi. In topi obesi indotti da dieta, un potente inibitore di NNMT ha ridotto in modo significativo il peso corporeo e la massa adiposa bianca, diminuito le dimensioni degli adipociti e abbassato il colesterolo totale plasmatico, in particolare senza modificare l’assunzione totale di cibo e senza effetti avversi osservabili.

Un articolo successivo (Dimet-Wiley et al., Sci Rep, 2022) cita il composto in modo esplicito (NNMTi, 5-amino-1-metilchinolinio) in associazione a una dieta povera di grassi in topi obesi indotti da dieta, riportando che l’associazione ha normalizzato adiposità e peso verso quelli di animali magri della stessa età più rapidamente del solo cambio di dieta, e caratterizzando il microbioma ciecale risultante.

Dati sull’uomo: nessuno. Cercando tra i tipi di pubblicazione di studi clinici non si trova nulla. Nessuna dose umana, nessun profilo di sicurezza umano, nessuna approvazione.

I tre a confronto

Ciò che i dati non mostrano

Per tutti e tre: nessuno studio sulla performance nell’uomo, nessun dato sulla resistenza nell’uomo, nessuna dose umana stabilita e nessuna approvazione regolatoria in alcun luogo. Il «+44%» è un dato sul topo e non è mai stato verificato in una persona. I due composti più recenti non sono mai stati somministrati a un essere umano in uno studio pubblicato di alcun tipo.

Il composto affine da citare qui è Stenabolic (SR9009), venduto sullo stesso scaffale e con la stessa promessa. La sua scheda riporta un’avvertenza specifica: Dierickx et al. hanno creato topi privi sia di REV-ERBα sia di REV-ERBβ, i recettori attraverso cui SR9009 dovrebbe agire, e hanno rilevato che il composto alterava comunque vitalità cellulare, metabolismo e trascrizione in cellule prive di qualsiasi REV-ERB. La loro conclusione è che gli effetti di SR9009 non possono essere usati come surrogato dell’attività di REV-ERB. Quando gli effetti caratteristici di un composto sopravvivono all’eliminazione del suo stesso bersaglio, il meccanismo riportato in etichetta non è il meccanismo.

Cosa devono sapere gli atleti — questa sezione non è facoltativa

È lo scaffale in cui le conseguenze antidoping sono più dirette, e le norme sono insolitamente esplicite.

La Lista delle sostanze proibite WADA 2026, S4.4 Modulatori metabolici, proibiti in ogni momento (in e fuori competizione), elenca al punto S4.4.1:

• Attivatori della proteina chinasi attivata da AMP (AMPK), ad es. BAM15, AICAR, MOTS-c
• Agonisti di PPARδ, ad es. GW1516 (GW501516)
• Agonisti di Rev-erbα, ad es. SR9009, SR9011

Dunque AICAR è vietato per nome, MOTS-c è vietato per nome e SR9009 è vietato per nome; inoltre le sostanze della sezione S4.4 sono sostanze non specificate, la categoria che comporta le sanzioni più lunghe.

SLU-PP-332 e 5-Amino-1MQ non sono citati per nome. Ciò non le rende consentite: la sezione S0, Sostanze non approvate, vieta in ogni momento «qualsiasi sostanza farmacologica non contemplata da nessuna delle sezioni successive della Lista e priva di attuale approvazione da parte di qualsiasi autorità sanitaria regolatoria governativa per uso terapeutico umano (ad es. farmaci in sviluppo preclinico o clinico o interrotti…)». Entrambi sono composti preclinici privi di approvazione. Entrambi rientrano nella sezione S0.

Se gareggiate sotto un qualsiasi codice antidoping, considerate l’intero scaffale come proibito. Non esiste alcuna lettura della lista 2026 che porti a una conclusione diversa.

Cosa forniamo

AICAR, SLU-PP-332 e 5-Amino-1MQ, tutti Nordic Peptides, spediti così come forniti dal produttore, documentazione di lotto su richiesta. Presentazione, conservazione e descrizione del produttore sono riportate in ciascuna scheda prodotto. Se cercate il composto di questo scaffale con più dati umani alle spalle, non è nessuno di questi tre: è la tesofensina, e anche in quel caso la fase 3 non è mai stata pubblicata.

Solo per uso di ricerca — non per uso umano o veterinario, e nulla di quanto qui riportato costituisce un consiglio medico.