SARM parte 2: quello con gli studi clinici e i quattro che non ne hanno

La parte 1 ha trattato ostarine, testolone, ligandrol e cardarine, ovvero i composti con dati di fase 2, con un programma di fase 3 o con uno sviluppo interrotto per una ragione documentata. Cinque composti del catalogo erano rimasti senza un articolo. Questo è il loro articolo, e la sua struttura è volutamente disomogenea: uno dei cinque ha un vero dossier clinico, gli altri quattro non hanno nulla da riportare sull’uomo. Questa asimmetria è il risultato.

Prima due precisazioni, nello spirito della correzione sul cardarine della parte 1. Ibutamoren (MK-677) non è un SARM: è un agonista orale del recettore della grelina, un secretagogo dell’ormone della crescita. Nemmeno Stenabolic (SR9009) è un SARM: è un agonista sintetico di REV-ERB, un composto che agisce sull’orologio circadiano. Entrambi sono raggruppati con i SARM dai rivenditori, non dalla farmacologia. Sono trattati qui perché è qui che gli acquirenti li cercano, non perché il recettore sia d’accordo.

Quello con gli studi clinici: ibutamoren

Ibutamoren è stato oggetto di tre veri studi sull’uomo, e il riassunto onesto dei tre è: il biomarcatore si è mosso, il paziente no, e poi il segnale di sicurezza ha chiuso il programma.

Adulti anziani sani (Nass et al., Ann Intern Med 2008). Studio di 2 anni, in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo, su 65 adulti sani di età compresa tra 60 e 81 anni, 25 mg una volta al giorno. GH e IGF-I sono saliti fino all’intervallo del giovane adulto; la massa magra è aumentata di 1,1 kg contro una perdita di 0,5 kg con il placebo (P<0.001). Ma il grasso viscerale addominale non è cambiato, la glicemia a digiuno è aumentata, la sensibilità all’insulina è diminuita, il cortisolo è aumentato, e l’aumento della massa magra non ha prodotto alcuna variazione di forza o funzione. Il limite dichiarato dagli stessi autori: lo studio non aveva potenza sufficiente per gli endpoint funzionali. Il farmaco ha fatto ciò che prometteva sul biomarcatore; il biomarcatore non ha fatto, per il paziente, ciò che prevedeva la teoria.

Malattia di Alzheimer (Neurology 2008). Studio randomizzato con 416 partecipanti che hanno completato la valutazione a 12 mesi: 25 mg hanno aumentato l’IGF-I sierico del 60.1% a 6 settimane e del 72.9% a 12 mesi, senza produrre differenze significative in nessuna scala clinica (CIBIC-plus, ADAS-Cog, ADCS-ADL, CDR-sob). Biomarcatore in aumento, malattia immutata, per la seconda volta di fila.

Recupero dopo frattura dell’anca (fase IIb, Arch Gerontol Geriatr 2011). 123 pazienti anziani con frattura dell’anca, 25 mg/die contro placebo per 24 settimane. L’IGF-I è aumentato di 51.4 ng/ml rispetto al placebo (P<0.001); la potenza nella salita delle scale no (P=0.292), la velocità del passo sì, di poco (P=0.011), la maggior parte delle altre misure funzionali non si è mossa. Lo studio è stato inoltre interrotto in anticipo per un segnale di sicurezza di insufficienza cardiaca congestizia in un numero limitato di pazienti. Il giudizio degli autori: “unfavorable safety profile in this patient population” (profilo di sicurezza sfavorevole in questa popolazione di pazienti).

Non è mai stata concessa alcuna approvazione, per nessuna indicazione, in nessun luogo.

I quattro senza dati sull’uomo

Andarine (S-4) non ha alcun risultato di studio di efficacia sull’uomo pubblicato e reperibile su PubMed: zero risultati tra gli studi clinici. Tutto ciò che si scrive sui suoi effetti nelle persone è estrapolato dalla sua farmacologia sul recettore degli androgeni e da resoconti aneddotici.

S-23 allo stesso modo: la documentazione su PubMed riguarda lavori di analitica antidoping (caratterizzazione in vitro dei metaboliti per metodi di rilevazione), non uno studio clinico. Il lavoro preclinico sulla contraccezione citato talvolta è un lavoro sull’animale; non esiste alcuno studio sull’uomo.

YK-11 ha un’origine precisa, ed è una piastra di coltura cellulare: Kanno et al., Biol Pharm Bull 2013, regolazione della differenziazione miogenica nei mioblasti murini C2C12 tramite l’espressione di follistatina (PMID 23995658). Ogni risultato successivo in un contesto umano riguarda il controllo antidoping: rilevazione in un campione, metabolismo equino, metodi di screening. Non è stato pubblicato alcuno studio di efficacia o di sicurezza sull’uomo.

Stenabolic (SR9009) ha un’origine ancora più lontana dalla clinica: Solt et al., Nature 2012, agonisti sintetici di REV-ERB che modificano il comportamento circadiano e il metabolismo nei topi (PMID 22460951). Nessun dato sull’uomo di alcun tipo. Viene inoltre abitualmente venduto con l’etichetta di “mimetico dell’esercizio”, che appartiene a un articolo del 2008 sul tapis roulant nel topo, riferito a un composto diverso.

Tutti e cinque sono vietati nello sport in ogni momento ai sensi della categoria S1.2 della WADA, ove applicabile, e la classe porta con sé il quadro di danno epatico documentato nella parte 1, compreso l’avvertimento della FDA del 2017 sui SARM presenti negli integratori. Le segnalazioni di casi non sono dati di incidenza, ma lo schema va tenuto accanto a qualsiasi discussione su composti il cui intero dossier di sicurezza sull’uomo consiste in tre studi su ibutamoren e nient’altro.

Cosa non mostrano i dati

Per quattro dei cinque composti, tutto: nessuna relazione dose-risposta nell’uomo, nessun endpoint di efficacia, nessun profilo di sicurezza, nessun dato sulla durata. La letteratura non può dire a un ricercatore che cosa facciano questi composti nelle persone, perché non ha mai studiato le persone. Per ibutamoren la lacuna è più ristretta ma decisiva: tre studi mostrano che l’asse GH/IGF-I può essere stimolato per via orale per un anno con una variazione misurabile della composizione corporea, e mostrano al tempo stesso che tale variazione non si è tradotta in funzione, non ha rallentato la demenza ed è stata accompagnata da un segnale cardiaco che ha fermato il programma. Nessuno ha condotto lo studio che potrebbe riabilitarlo e, a distanza di tredici anni, nessuno ne sta conducendo uno.

Cosa forniamo

Ibutamoren, stenabolic, andarine, S-23 e YK-11 dei produttori del catalogo, spediti come forniti, documentazione di lotto su richiesta. Solo per uso di ricerca; e in questa classe, più che in qualsiasi altra del sito, questa frase ha un peso reale: quattro di questi cinque composti non sono mai stati testati su un essere umano, e il quinto è stato abbandonato per motivi di sicurezza. Nulla di quanto qui riportato è una raccomandazione a usarli sulle persone.