Tesofensine: un risultato di fase 2 che non è mai diventato una pubblicazione di fase 3

Quasi tutti i composti dello scaffale metabolico sono peptidi. Il tesofensine no. È una piccola molecola che blocca la ricaptazione presinaptica di noradrenalina, dopamina e serotonina — un inibitore triplo della ricaptazione delle monoamine — e agisce sull’appetito a partire dal cervello, non dal sistema degli ormoni intestinali sfruttato da semaglutide e tirzepatide.

Ha inoltre uno dei fascicoli più citati e meno letti di questo catalogo.

Non è nato per il peso

Il tesofensine è stato sviluppato da NeuroSearch, inizialmente con Boehringer Ingelheim, per patologie neurodegenerative. In quell’ambito non si è dimostrato efficace. Il programma neurologico produsse però un segnale che nessuno cercava: una frequenza notevole di perdita di peso involontaria nei partecipanti trattati. Il programma sull’obesità è dunque il riutilizzo di un farmaco fallito, un’origine del tutto rispettabile — ma significa che il primo studio sull’obesità con potenza statistica adeguata è, di fatto, anche il primo vero test dell’ipotesi.

Lo studio che tutti citano

Astrup et al., Lancet, 2008. Uno studio di fase 2, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in cinque centri danesi per la gestione dell’obesità. 203 pazienti con BMI di 30–40 kg/m² furono messi a dieta ipocalorica e randomizzati a tesofensine 0,25 mg (n=52), 0,5 mg (n=50), 1,0 mg (n=49) o placebo (n=52), una volta al giorno per 24 settimane. 161 partecipanti (79%) hanno completato lo studio.

L’esito primario era la variazione percentuale del peso corporeo. Dopo 24 settimane:

• dieta e placebo: 2,0% (SE 0,60)
• tesofensine 0,25 mg e dieta: 4,5% (0,87)
• tesofensine 0,5 mg e dieta: 9,2% (0,91)
• tesofensine 1,0 mg e dieta: 10,6% (0,84)

tutti superiori a dieta e placebo, p<0,0001. La conclusione degli stessi autori era misurata: tesofensine 0,5 mg “might have the potential to produce a weight loss twice that of currently approved drugs” — seguita subito dalla frase che manca in ogni scheda prodotto che cita questo studio — “However, these findings of efficacy and safety need confirmation in phase III trials.”

Gli eventi avversi più comuni attribuiti al farmaco furono secchezza delle fauci, nausea, stipsi, feci dure, diarrea e insonnia. A 24 settimane i gruppi da 0,25 mg e 0,5 mg non mostravano un aumento significativo della pressione arteriosa sistolica o diastolica rispetto al placebo — ma la frequenza cardiaca aumentava di 7,4 battiti al minuto nel gruppo da 0,5 mg (p=0,0001).

Poi la rivista ha pubblicato una Expression of Concern

È la parte che distingue una pagina documentata da una pagina promozionale. Nell’aprile 2013 The Lancet ha pubblicato una Expression of Concern su quell’articolo del 2008 (Lancet 2013;381(9873):1167). Gli autori hanno risposto nel luglio dello stesso anno con una lettera dal titolo, molto semplice, “Under-reporting of adverse effects of tesofensine” (Lancet 2013;382(9887):127).

L’articolo non è stato ritirato e i dati di efficacia riportati sopra restano validi così come pubblicati. Ma chi deve valutare quanto valga il fascicolo di questo composto dovrebbe sapere che la segnalazione degli eventi avversi nel suo studio di riferimento è stata messa formalmente in discussione dalla rivista che lo ha pubblicato, e che la corrispondenza è agli atti.

L’effetto sull’appetito si è attenuato durante lo studio

Gilbert et al. hanno seguito la stessa popolazione di fase 2 con attenzione specifica all’appetito. Il tesofensine ha prodotto un aumento dose-dipendente di un punteggio composito di sazietà alla settimana 12, e tale aumento era correlato con la perdita di peso a 24 settimane (r=0,36, P<0,0001).

Il punteggio di sazietà è poi diminuito con il procedere dello studio. Nel gruppo da 1,0 mg era 52 ± 17 mm al basale, 64 ± 13 mm alla settimana 12 e 55 ± 13 mm alla settimana 24. Dopo la sospensione del farmaco, il punteggio composito di sazietà è tornato ai valori basali nell’intero campione — nonostante i partecipanti pesassero 7,2 ± 6,7 kg in meno rispetto all’inizio. La reintroduzione del farmaco lo ha di nuovo aumentato.

Gli autori hanno precisato di non poter stabilire se questa attenuazione sia la reazione dell’organismo al peso ridotto o l’esaurirsi dell’effetto del farmaco sull’appetito. In ogni caso, il segnale sull’appetito non è rimasto costante nell’arco di 24 settimane, e nessun dato pubblicato estende ulteriormente la questione.

Il quesito sul potenziale d’abuso è stato posto davvero

Data la farmacologia — inibizione della ricaptazione della dopamina — la preoccupazione è ragionevole, ed è stata verificata in modo adeguato. Schoedel et al. hanno condotto uno studio crossover a dose singola, randomizzato, in doppio cieco, su 52 consumatori ricreativi di stimolanti, contro placebo, D-amfetamina 30 mg come controllo positivo, e bupropione e atomoxetina come controlli non soggetti a restrizioni. Gli effetti soggettivi del tesofensine non differivano in modo significativo dal placebo ed erano inferiori a quelli della D-amfetamina in tutte le misure primarie e nella maggior parte di quelle secondarie. Gli autori hanno concluso che il suo potenziale d’abuso non è maggiore di quello di bupropione o atomoxetina.

È un punto realmente a favore del composto, ed è il tipo di risultato che raramente compare nei materiali promozionali perché è poco appariscente.

Dov’è la fase 3

Cercando tesofensine su PubMed si ottengono circa quattro dozzine di record: il programma di fase 2, le sue pubblicazioni secondarie, la corrispondenza, un gran numero di rassegne, farmacologia animale e uno studio randomizzato del 2022. Nella letteratura indicizzata non esiste alcuna pubblicazione di fase 3 sull’obesità.

Un programma di fase 3 esiste. L’ideatore del composto dichiara sulla propria pagina dedicata alla pipeline che uno studio di fase 3 è stato condotto dal partner messicano Medix e che nel febbraio 2023 il comitato tecnico dell’autorità regolatoria messicana COFEPRIS ha espresso un parere favorevole sul tesofensine per l’obesità. Si tratta di una dichiarazione aziendale su un passaggio regolatorio, non di un dataset sottoposto a revisione paritaria, e le due cose non sono intercambiabili.

Al momento della stesura non esiste alcuna autorizzazione all’immissione in commercio del tesofensine nell’UE o negli Stati Uniti, né un risultato di fase 3 che il lettore possa consultare e verificare.

Lo studio del 2022 che è stato pubblicato

Huynh et al. hanno testato Tesomet — tesofensine 0,5 mg associato a metoprololo 50 mg, il betabloccante aggiunto specificamente per contenere l’effetto sulla frequenza cardiaca — in 21 adulti con obesità ipotalamica, per 24 settimane. In diciotto hanno completato lo studio.

Rispetto al placebo, Tesomet ha prodotto una variazione media aggiuntiva del peso di −6,3% (IC 95% da −11,3 a −1,3; P=0,017), e più pazienti hanno raggiunto una perdita di peso ≥5% (8 su 13 contro 1 su 8; P=0,046). Nessuna differenza significativa tra i gruppi per frequenza cardiaca o pressione arteriosa. Gli eventi avversi erano per lo più lievi ma non rari: disturbi del sonno 50% con Tesomet contro 13% con placebo, secchezza delle fauci 43% contro 0%, cefalea 36% contro 0%. Un paziente ha avuto un evento avverso grave correlato al trattamento — l’esacerbazione di un’ansia preesistente — e ha interrotto.

Ventuno pazienti sono uno studio pilota. È anche la più recente evidenza randomizzata sottoposta a revisione paritaria di cui questo composto dispone, ed è riferita a una popolazione rara e specifica, non all’obesità in generale.

Che cosa i dati non mostrano

Nessuna fase 3 pubblicata. Nessuna approvazione nell’UE o negli Stati Uniti. Nessun confronto diretto con alcun agonista del recettore GLP-1. Nessun dato pubblicato oltre le 24 settimane di somministrazione continua, tranne l’estensione in aperto all’interno dell’articolo di fase 2 sull’appetito. Nessuna evidenza nella popolazione con obesità generale dal 2012, e nessun protocollo di dosaggio in questa pagina — ogni numero riportato sopra è un braccio di studio, non un’istruzione.

Il segnale sulla frequenza cardiaca a 0,5 mg è reale ed era significativo, e il fatto che al prodotto successivo sia stato aggiunto un betabloccante indica che anche gli sviluppatori lo hanno preso sul serio.

Una cosa che gli atleti devono sapere

Il tesofensine è nella Lista delle sostanze proibite della WADA. È indicato nella sezione S6.B, Stimolanti specificati — proibito in competizione. Chiunque sia sottoposto a controlli antidoping dovrebbe considerare questo composto un test positivo in attesa di accadere.

Che cosa forniamo

Tesofensine, Nordic Peptides, spedito come fornito dal produttore, documentazione del lotto su richiesta. Conservazione e presentazione come indicato dal produttore sulla pagina del prodotto. Se cercate lo scaffale in cui gli studi di fase 3 esistono e sono stati pubblicati, è la linea GLP-1.

Solo per uso di ricerca — non per uso umano o veterinario, e nulla di quanto qui riportato costituisce un consiglio medico.