Tirzepatide vs semaglutide: il primo studio di confronto diretto

Fino al 2025, ogni affermazione online del tipo «tirzepatide batte semaglutide» era un confronto tra studi diversi: un dato da STEP 1, un altro da SURMOUNT-1, popolazioni diverse, durate diverse, anni diversi. È un’ipotesi plausibile, non una prova: le popolazioni degli studi differiscono in modi che, da soli, spostano i risultati di diversi punti percentuali.

Poi i due composti sono stati finalmente messi nello stesso studio.

Le due molecole

Semaglutide è un agonista del recettore GLP-1. Rallenta lo svuotamento gastrico e agisce a livello centrale sulla regolazione dell’appetito. In STEP 1 (NEJM, 2021), semaglutide 2,4 mg a settimana ha prodotto una riduzione media del peso del 14,9 % a 68 settimane, contro il 2,4 % del placebo, con l’86 % dei partecipanti che ha perso almeno il 5 %.

Tirzepatide aggiunge un secondo recettore: è un agonista duale GIP/GLP-1. In SURMOUNT-1 (NEJM, 2022), tirzepatide ha prodotto il 20,9 % a 72 settimane alla dose di 15 mg, con il 91 % dei partecipanti che ha perso almeno il 5 %.

Due meccanismi, circa sei punti percentuali di distanza — in studi che non sono mai stati concepiti per essere confrontati.

SURMOUNT-5: stesso studio, stesse regole

SURMOUNT-5 (NCT05822830) ha randomizzato 751 adulti con obesità, oppure con sovrappeso e una complicanza correlata al peso, e senza diabete, a dosi massime tollerate di tirzepatide o semaglutide per 72 settimane. In aperto (open-label), ma con lo stesso protocollo, le stesse regole di escalation e gli stessi endpoint per entrambi i bracci. È stato pubblicato su The New England Journal of Medicine nel 2025.

Il risultato:

Tirzepatide è risultata in vantaggio di circa 6,5 punti percentuali di peso corporeo e di 5,4 cm di circonferenza vita, entrambi statisticamente significativi. I partecipanti trattati con tirzepatide avevano inoltre maggiori probabilità di superare ogni soglia più alta: 10 %, 15 %, 20 %, 25 % del peso corporeo.

L’ipotesi ricavata dal confronto tra studi diversi, in altre parole, si è rivelata più o meno corretta. È servito uno studio adeguato per saperlo.

La riga sulla tollerabilità è la più interessante

L’aspettativa ingenua è che il farmaco che produce una maggiore perdita di peso provochi anche più disturbi gastrointestinali. Non è quanto ha rilevato lo studio: gli eventi avversi gastrointestinali hanno portato all’interruzione circa due volte più spesso con semaglutide (5,6 %) che con tirzepatide (2,7 %). La maggior parte degli eventi avversi in entrambi i bracci è stata da lieve a moderata e si è concentrata nella fase di aumento della dose.

Vale la pena chiarire cosa questo non significa. Non significa che tirzepatide sia più delicata per una singola persona; significa che, in questo studio, alle dosi massime tollerate, meno persone hanno interrotto a causa di effetti gastrointestinali. La risposta individuale non è ciò che descrive la media di uno studio.

A cosa serve un confronto come questo

Principalmente a due cose.

In primo luogo, stabilisce un ordine di grandezza per il meccanismo stesso: aggiungere l’agonismo GIP all’agonismo GLP-1 vale qualcosa di reale, non un errore di arrotondamento. È la stessa logica che retatrutide estende aggiungendo un terzo recettore — e i dati di fase 2 di retatrutide collocano il suo valore a 48 settimane sopra entrambi questi.

In secondo luogo, rende verificabile il rumore di fondo del marketing. Qualsiasi affermazione su questi due composti può ora essere confrontata con un unico studio da 751 persone, anziché con una coppia di studi scelta a piacere.

Limiti

SURMOUNT-5 era in aperto (open-label): partecipanti e sperimentatori sapevano quale farmaco veniva somministrato, il che può influire sugli effetti collaterali riferiti e sull’aderenza. Ha escluso le persone con diabete, quindi non dice nulla su quella popolazione. È durato 72 settimane, quindi non dice nulla sul quinto anno. Inoltre entrambi i composti sono medicinali soggetti a prescrizione nelle giurisdizioni in cui sono approvati; nulla di quanto qui riportato costituisce una raccomandazione, un protocollo o un consiglio medico.

Cosa forniamo

Penne di tirzepatide (5 mg e 10 mg) e di semaglutide (5 mg) di Nordic Peptides, spedite come fornite dal produttore, documentazione di lotto su richiesta. Solo per uso di ricerca — non per uso umano o veterinario, senza eccezioni.