ARA-290 (cibinetide): cztery badania na ludziach, czytane uważnie

Większość oferty z kategorii regeneracji opiera się na badaniach na gryzoniach. BPC-157 nie ma badań klinicznych. TB-500 nie ma badań klinicznych w formie, w jakiej jest sprzedawany. KPV nie ma ich w ogóle.

ARA-290 jest wyjątkiem i warto precyzyjnie opisać, na czym ten wyjątek polega: pięć opublikowanych badań na ludziach, z których cztery były randomizowane i kontrolowane placebo, w rzeczywistych populacjach pacjentów, prowadzone przez akademickie zakłady anestezjologii w Lejdzie i w Cleveland Clinic wraz ze sponsorem. To więcej danych z badań na ludziach niż w przypadku jakiegokolwiek innego związku z tej kategorii.

Jest to także związek, którego najlepiej zaprojektowane badanie nie osiągnęło punktu końcowego, na którym większości kupujących zależy najbardziej.

Mechanizm działania

ARA-290 — nazwa farmaceutyczna to cibinetide — jest liniowym peptydem złożonym z 11 aminokwasów, zaprojektowanym na podstawie trójwymiarowej struktury helisy B erytropoetyny. Erytropoetyna chroni tkanki w modelach uszkodzenia, ale robi też to, co sugeruje jej nazwa: pobudza produkcję czerwonych krwinek, co przy dawkach terapeutycznych oznacza ryzyko zakrzepicy. Ten efekt uboczny sprawił, że EPO nie weszła do użycia jako lek o działaniu ochronnym na tkanki.

Cibinetide zaprojektowano tak, aby zachować jedną z tych właściwości i pozbyć się drugiej. Wiąże się z receptorem wrodzonej naprawy tkanek (innate repair receptor) — heteromerycznym kompleksem receptora EPO ze wspólną podjednostką beta, CD131 — i nie wiąże się z klasycznym homodimerycznym receptorem EPO, który napędza erytropoezę. To naprawdę elegancki projekt, a w odróżnieniu od większości opowieści o mechanizmach na stronach o peptydach został przeniesiony do kliniki, a nie pozostał w artykule przeglądowym.

Badanie pierwsze: pilotaż z udziałem 22 pacjentów

Heij i wsp., 2012. Dwudziestu dwóch pacjentów z sarkoidozą i objawami neuropatii małych włókien; warunkiem włączenia był wynik spontanicznego bólu ≥5 w Brief Pain Inventory. Badanie podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo: ARA 290 w dawce 2 mg dożylnie trzy razy w tygodniu (n=12) lub placebo (n=10), przez cztery tygodnie.

Wynik był niejednoznaczny w sposób pouczający. Wynik Small Fiber Neuropathy Screening List poprawił się istotnie w porównaniu z placebo w tygodniu 4 (Δ −11,5 ± 3,04 vs Δ −2,9 ± 3,34, błąd standardowy średniej, p<0,05), a wymiary bólu i sprawności fizycznej w kwestionariuszu SF-36 zmieniły się istotnie względem wartości wyjściowych w grupie leczonej.

Jednak Brief Pain Inventory i Fatigue Assessment Scale poprawiły się istotnie i w podobnym stopniu w obu grupach, a inwentarz objawów depresyjnych w ogóle się nie zmienił. Innymi słowy, główna miara bólu nie odróżniła się od placebo. W ocenie klinicznej i laboratoryjnej nie zgłoszono obaw dotyczących bezpieczeństwa.

Badanie drugie: włókna nerwowe, nie tylko objawy

Dahan i wsp., 2013, ta sama choroba, badanie zaślepione i kontrolowane placebo, 28 dni codziennego podawania podskórnego. To badanie dodało obiektywny pomiar strukturalny i wskazało na ciekawszy element: obok poprawy objawów neuropatycznych leczenie wiązało się z istotnym wzrostem gęstości małych włókien nerwowych rogówki, zmianami wrażliwości skóry na temperaturę oraz zwiększoną wydolnością w teście sześciominutowego marszu.

Konfokalna mikroskopia rogówki jest rzeczywistą, zwalidowaną metodą liczenia małych włókien nerwowych u żywej osoby bez biopsji. Peptyd, który zwiększa tę liczbę, robi coś strukturalnego, a nie tylko przesuwa wyniki kwestionariusza.

(Do artykułu opublikowano erratę, Mol Med 2016;22:674.)

Badanie trzecie: cukrzyca typu 2

Brines i wsp., 2015. Badanie fazy 2 z udziałem osób z cukrzycą typu 2 i bolesną neuropatią: ARA 290 w dawce 4 mg, samodzielnie podawane podskórnie codziennie przez 28 dni, a następnie kolejny miesiąc obserwacji bez leczenia.

W 56-dniowym okresie obserwacji u osób leczonych odnotowano poprawę HbA1c i profili lipidowych. Objawy neuropatyczne w kwestionariuszu PainDetect poprawiły się istotnie. Gęstość włókien nerwowych rogówki to wynik bardziej niejednoznaczny: w podgrupie, w której średnia CNFD była o więcej niż jedno odchylenie standardowe poniżej normy, wystąpił istotny wzrost, przy braku zmian w grupie placebo. Nie zidentyfikowano potencjalnych problemów z bezpieczeństwem.

Warto zwrócić uwagę, czym ten wynik dotyczący CNFD jest, a czym nie. Jest to istotna zmiana w z góry określonej podgrupie wyodrębnionej na podstawie stopnia uszkodzenia na początku badania — a nie u wszystkich uczestników.

Badanie czwarte: faza 2b i punkt końcowy, którego nie osiągnięto

Culver i wsp., 2017, to największe i najlepiej zaprojektowane pod względem mocy statystycznej badanie tego związku: 64 osoby z utratą małych włókien nerwowych związaną z sarkoidozą i bólem neuropatycznym, cibinetide w dawce 1, 4 lub 8 mg/dobę wobec placebo przez 28 dni. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana pola powierzchni włókien nerwowych rogówki w dniu 28.

Skorygowana o placebo średnia zmiana CNFA (μm²):

• 1 mg: 109 (95% CI −429 do 647)
• 4 mg: 697 (95% CI 159 do 1236; P = 0,012)
• 8 mg: 431 (95% CI −130 do 992)

Regenerujące się włókna GAP-43+ w naskórku zwiększyły się w grupie 4 mg (P=0,035). Zmiana pola powierzchni włókien nerwowych rogówki korelowała ze zmianą liczby włókien GAP-43+ (ρ=0,575; P=0,025) oraz z testem sześciominutowego marszu (ρ=0,645; P=0,009).

Wynikają z tego dwie rzeczy i obie są ważne.

Po pierwsze, sygnał strukturalny jest realny i został teraz powtórzony w trzech badaniach. Po drugie, zależność od dawki nie jest monotoniczna — 4 mg okazało się lepsze od placebo, 8 mg nie. To wzorzec, który warto wyjaśnić, zanim ktokolwiek założy, że więcej znaczy lepiej.

A następnie wynik dotyczący bólu. Ból zmniejszył się istotnie we wszystkich grupach, także w grupie placebo. W podgrupie z bólem o nasileniu umiarkowanym do silnego grupa 4 mg zgłosiła klinicznie znaczące, skorygowane o placebo zmniejszenie nasilenia bólu — przy P = 0,157. Autorzy uczciwie opisują to jako klinicznie znaczące; statystycznie nie osiągnęło to istotności. Strona, która powołuje się na to badanie w kontekście łagodzenia bólu i nie podaje tej wartości, nie przytacza tego badania rzetelnie.

Badanie, które niczego nie wykazało

Cerit i wsp., 2015, objęło 36 zdrowych uczestników, którym podano 2 mg ARA290 lub placebo w neuropsychologicznym modelu stosowanym do wykrywania działania przeciwdepresyjnego, oceniając efekty po tygodniu. Wystąpiły pewne zmiany w przetwarzaniu emocji — mniejsza odpowiedź neuronalna na szczęśliwe twarze w zakręcie wrzecionowatym, szybsza kategoryzacja pozytywnych słów, zwiększona uwaga wobec pozytywnych obrazów — i brak wpływu na nastrój lub objawy afektywne. Wniosek samych autorów jest taki, że kierunek i siła efektów nie dają jednoznacznego poparcia dla profilu zbliżonego do działania przeciwdepresyjnego.

Badanie to należy do tego artykułu, ponieważ marketing tego związku sięga po nastrój i funkcje poznawcze, a jedyne badanie na ludziach, które to sprawdzało, nie wykazało wpływu na nastrój.

Czego dane nie wykazują

Brak fazy 3. Brak zatwierdzenia przez jakikolwiek organ regulacyjny, nigdzie. Każde z powyższych badań trwało 28 dni — nie ma opublikowanych danych dotyczących dłuższego podawania. Każda badana populacja była populacją pacjentów z rozpoznaną neuropatią; nie ma badania u zdrowych dorosłych, u sportowców, w urazach ścięgien lub mięśni ani w żadnym z kontekstów regeneracji, w jakich ten związek jest zwykle reklamowany. Punkt końcowy dotyczący bólu w największym badaniu nie osiągnął istotności, a zależność od dawki w tym badaniu nie była monotoniczna.

Dane pokazują natomiast rzecz niebagatelną: celowo zaprojektowany peptyd, który wielokrotnie zwiększał obiektywnie mierzoną gęstość małych włókien nerwowych u ludzi, w trzech odrębnych badaniach randomizowanych, bez sygnałów dotyczących bezpieczeństwa w ciągu czterech tygodni.

Jedna rzecz, którą powinni wiedzieć sportowcy

Cibinetide nie jest wymieniony w żadnej szczegółowej klasie Listy substancji zabronionych WADA — ale to nie to samo, co dozwolony. S0, Substancje niezatwierdzone, zakazuje przez cały czas „any pharmacological substance which is not addressed by any of the subsequent sections of the List and with no current approval by any governmental regulatory health authority for human therapeutic use (e.g. drugs under pre-clinical or clinical development or discontinued…)”. Cibinetide nie ma takiego zatwierdzenia. Każda osoba podlegająca kontroli antydopingowej powinna traktować go jako zabroniony.

Co oferujemy

ARA-290, Nordic Peptides, wysyłany w stanie dostarczonym przez producenta, dokumentacja partii na życzenie. Przechowywanie i postać zgodnie z informacjami podanymi przez producenta na stronie produktu. Jeśli czytasz o kategorii regeneracji szerzej, uczciwym zestawem porównawczym jest BPC-157 i TB-500 — bardziej popularne, znacznie mniej danych z badań na ludziach.

Wyłącznie do celów badawczych — nie do stosowania u ludzi ani zwierząt, a nic z tego, co tu napisano, nie stanowi porady medycznej.