Tesofensine: ein Phase-2-Ergebnis, das nie zu einer Phase-3-Publikation wurde

Fast alle Substanzen im Stoffwechselsortiment sind Peptide. Tesofensine nicht. Es ist ein kleines Molekül, das die präsynaptische Wiederaufnahme von Noradrenalin, Dopamin und Serotonin blockiert – ein dreifacher Monoamin-Wiederaufnahmehemmer – und das den Appetit vom Gehirn aus beeinflusst, nicht über das Darmhormonsystem, das semaglutide und tirzepatide nutzen.

Außerdem hat es eine der meistzitierten und am wenigsten gelesenen Akten in diesem Katalog.

Es wurde nicht für das Gewicht entwickelt

Tesofensine wurde von NeuroSearch entwickelt, zunächst zusammen mit Boehringer Ingelheim, und zwar für neurodegenerative Erkrankungen. Dort war es unwirksam. Das neurologische Programm brachte jedoch ein Signal hervor, nach dem niemand gesucht hatte: ein bemerkenswert häufiges Auftreten von unbeabsichtigtem Gewichtsverlust bei den behandelten Teilnehmenden. Das Adipositasprogramm ist die Zweitverwertung eines gescheiterten Wirkstoffs, was ein durchaus respektabler Ursprung ist – es bedeutet aber, dass die erste ausreichend gepowerte Adipositasstudie der Substanz faktisch auch ihr erster echter Hypothesentest ist.

Die Studie, die alle zitieren

Astrup et al., Lancet, 2008. Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2-Studie an fünf dänischen Adipositas-Behandlungszentren. 203 Patientinnen und Patienten mit einem BMI von 30–40 kg/m² erhielten eine energiereduzierte Diät und wurden randomisiert auf Tesofensine 0,25 mg (n=52), 0,5 mg (n=50), 1,0 mg (n=49) oder Placebo (n=52), einmal täglich über 24 Wochen. 161 Teilnehmende (79 %) schlossen die Studie ab.

Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung des Körpergewichts. Nach 24 Wochen:

• Diät und Placebo: 2,0 % (SE 0,60)
• Tesofensine 0,25 mg und Diät: 4,5 % (0,87)
• Tesofensine 0,5 mg und Diät: 9,2 % (0,91)
• Tesofensine 1,0 mg und Diät: 10,6 % (0,84)

jeweils größer als bei Diät und Placebo, p<0,0001. Das Fazit der Autoren selbst fiel zurückhaltend aus: Tesofensine 0,5 mg „might have the potential to produce a weight loss twice that of currently approved drugs” – gefolgt von dem Satz, der auf jeder Produktseite fehlt, die diese Studie zitiert: „However, these findings of efficacy and safety need confirmation in phase III trials.”

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die dem Wirkstoff zugeschrieben wurden, waren Mundtrockenheit, Übelkeit, Verstopfung, harter Stuhl, Durchfall und Schlaflosigkeit. Nach 24 Wochen zeigten die Gruppen mit 0,25 mg und 0,5 mg gegenüber Placebo keinen signifikanten Anstieg des systolischen oder diastolischen Blutdrucks – die Herzfrequenz stieg in der 0,5-mg-Gruppe jedoch um 7,4 Schläge pro Minute (p=0,0001).

Dann veröffentlichte die Zeitschrift eine Expression of Concern

Dieser Teil unterscheidet eine belegte Seite von einer Werbeseite. Im April 2013 veröffentlichte The Lancet eine Expression of Concern zu dieser Arbeit von 2008 (Lancet 2013;381(9873):1167). Die Autoren antworteten im Juli desselben Jahres in einem Brief mit dem schlichten Titel „Under-reporting of adverse effects of tesofensine” (Lancet 2013;382(9887):127).

Die Arbeit wurde nicht zurückgezogen, und die oben genannten Wirksamkeitszahlen gelten weiterhin wie veröffentlicht. Wer aber beurteilen will, was die Akte dieser Substanz wert ist, sollte wissen, dass die Erfassung unerwünschter Ereignisse in ihrer zentralen Studie von der Zeitschrift, die sie veröffentlicht hat, formell infrage gestellt wurde und dass der Schriftwechsel aktenkundig ist.

Der Appetiteffekt ließ innerhalb der Studie nach

Gilbert et al. untersuchten dieselbe Phase-2-Population gezielt im Hinblick auf den Appetit. Tesofensine bewirkte in Woche 12 einen dosisabhängigen Anstieg eines zusammengesetzten Sättigungswerts, und dieser Anstieg korrelierte mit dem Gewichtsverlust über 24 Wochen (r=0,36, P<0,0001).

Im weiteren Verlauf der Studie nahm der Sättigungswert dann wieder ab. In der 1,0-mg-Gruppe lag er bei Studienbeginn bei 52 ± 17 mm, in Woche 12 bei 64 ± 13 mm und in Woche 24 bei 55 ± 13 mm. Nach dem Absetzen des Wirkstoffs kehrte der zusammengesetzte Sättigungswert in der gesamten Stichprobe auf die Ausgangswerte zurück – obwohl die Teilnehmenden 7,2 ± 6,7 kg leichter waren als zu Beginn. Die erneute Gabe des Wirkstoffs ließ ihn wieder ansteigen.

Die Autoren stellten ausdrücklich fest, dass sie nicht unterscheiden konnten, ob dieser Rückgang auf die Gegenregulation des Körpers im gewichtsreduzierten Zustand zurückgeht oder darauf, dass der appetithemmende Effekt des Wirkstoffs nachlässt. In beiden Fällen blieb das Appetitsignal über 24 Wochen nicht konstant, und es gibt keine veröffentlichten Daten, die die Frage weiterverfolgen.

Die Frage des Missbrauchspotenzials wurde tatsächlich untersucht

Angesichts der Pharmakologie – Hemmung der Dopamin-Wiederaufnahme – ist es eine berechtigte Sorge, und sie wurde ordentlich geprüft. Schoedel et al. führten eine randomisierte, doppelblinde Einzeldosis-Crossover-Studie an 52 Freizeitkonsumenten von Stimulanzien durch, und zwar gegen Placebo, D-Amphetamin 30 mg als Positivkontrolle sowie Bupropion und Atomoxetin als nicht unterstellte Kontrollen. Die subjektiven Effekte von Tesofensine unterschieden sich nicht signifikant von Placebo und waren bei allen primären und den meisten sekundären Messgrößen geringer als bei D-Amphetamin. Die Autoren folgerten, dass sein Missbrauchspotenzial nicht größer ist als das von Bupropion oder Atomoxetin.

Das ist ein echter Pluspunkt für die Substanz, und es ist die Art von Ergebnis, die in der Werbung selten auftaucht, weil sie unspektakulär ist.

Wo die Phase 3 bleibt

Wer in PubMed nach Tesofensine sucht, findet etwa vier Dutzend Einträge: das Phase-2-Programm, dessen Sekundärpublikationen, den Schriftwechsel, einen großen Stapel an Übersichtsarbeiten, tierexperimentelle Pharmakologie und eine randomisierte Studie von 2022. Eine Phase-3-Publikation zur Adipositas findet sich in der indexierten Literatur nicht.

Ein Phase-3-Programm gibt es. Der Originator gibt auf seiner eigenen Pipeline-Seite an, dass sein mexikanischer Partner Medix eine Phase-3-Studie durchgeführt hat und dass das technische Komitee der mexikanischen Aufsichtsbehörde COFEPRIS im Februar 2023 eine positive Stellungnahme zu Tesofensine bei Adipositas abgegeben hat. Das ist eine Unternehmensangabe zu einem regulatorischen Schritt, kein begutachteter Datensatz, und beides ist nicht austauschbar.

Zum Zeitpunkt der Abfassung gibt es keine Zulassung für Tesofensine in der EU oder den USA und kein Phase-3-Ergebnis, das Lesende öffnen und überprüfen könnten.

Die Studie von 2022, die tatsächlich veröffentlicht wurde

Huynh et al. testeten Tesomet – 0,5 mg Tesofensine kombiniert mit 50 mg Metoprolol, wobei der Betablocker gezielt zugesetzt wurde, um den Effekt auf die Herzfrequenz zu dämpfen – an 21 Erwachsenen mit hypothalamischer Adipositas über 24 Wochen. Achtzehn schlossen die Studie ab.

Gegenüber Placebo bewirkte Tesomet eine zusätzliche mittlere Gewichtsveränderung von −6,3 % (95-%-KI −11,3 bis −1,3; P=0,017), und mehr Patientinnen und Patienten erreichten einen Gewichtsverlust von ≥5 % (8 von 13 vs. 1 von 8; P=0,046). Es gab keine signifikanten Unterschiede bei Herzfrequenz oder Blutdruck zwischen den Gruppen. Die unerwünschten Ereignisse waren überwiegend leicht, aber nicht selten: Schlafstörungen 50 % unter Tesomet vs. 13 % unter Placebo, Mundtrockenheit 43 % vs. 0 %, Kopfschmerzen 36 % vs. 0 %. Bei einem Patienten trat ein behandlungsbedingtes schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis auf – die Verschlimmerung einer bestehenden Angststörung – und er brach die Behandlung ab.

Einundzwanzig Patientinnen und Patienten sind eine Pilotstudie. Es ist zugleich die jüngste begutachtete randomisierte Evidenz, die für diese Substanz vorliegt, und sie betrifft eine seltene, spezifische Population, nicht Adipositas im Allgemeinen.

Was die Daten nicht zeigen

Keine veröffentlichte Phase 3. Keine Zulassung in der EU oder den USA. Kein direkter Vergleich mit einem GLP-1-Rezeptoragonisten. Keine veröffentlichten Daten über 24 Wochen kontinuierlicher Gabe hinaus, mit Ausnahme der offenen Verlängerung innerhalb der Phase-2-Appetitpublikation. Seit 2012 keine Evidenz in der allgemeinen Adipositaspopulation, und hier findet sich kein Dosierungsprotokoll – jede oben genannte Zahl ist ein Studienarm, keine Anweisung.

Das Herzfrequenzsignal bei 0,5 mg ist real und war signifikant, und dass dem Folgeprodukt ein Betablocker beigefügt wurde, zeigt, dass auch die Entwickler es ernst genommen haben.

Eines müssen Sportlerinnen und Sportler wissen

Tesofensine steht auf der WADA-Verbotsliste. Es ist unter S6.B, Spezifizierte Stimulanzien, aufgeführt – im Wettkampf verboten. Wer Dopingkontrollen unterliegt, sollte diese Substanz als einen positiven Test betrachten, der nur darauf wartet, einzutreten.

Was wir liefern

Tesofensine, Nordic Peptides, geliefert wie vom Hersteller bereitgestellt, Chargendokumentation auf Anfrage. Lagerung und Darreichungsform wie vom Hersteller auf der Produktseite angegeben. Wer das Sortiment sucht, in dem die Phase-3-Studien tatsächlich existieren und veröffentlicht wurden, findet es in der GLP-1-Linie.

Nur für Forschungszwecke – nicht zur Anwendung beim Menschen oder Tier, und nichts hier ist medizinische Beratung.