Miméticos del ejercicio: AICAR, SLU-332 y 5-amino-1MQ

«Mimético del ejercicio» es una expresión que procede de un solo artículo. Narkar y colaboradores la publicaron en Cell en 2008, y desde entonces ha servido de reclamo comercial para compuestos que ese artículo nunca estudió.

Tres de esos compuestos figuran en este catálogo: AICAR, SLU-PP-332 y 5-Amino-1MQ. Actúan mediante tres mecanismos sin relación entre sí, y las pruebas que los respaldan se encuentran en tres etapas completamente distintas. Dejar claro cuál es cuál es el objetivo de esta página.

El artículo del que procede la expresión

Narkar et al. pusieron ratones en una cinta de correr y evaluaron fármacos dirigidos a vías concretas frente a la resistencia. Un agonista de PPARβ/δ combinado con entrenamiento aumentó de forma sinérgica las miofibras oxidativas y la resistencia en carrera. Después se preguntaron si un agonista de AMPK podía sustituir al propio entrenamiento, y comunicaron la frase que lanzó una industria: incluso en ratones sedentarios, cuatro semanas de tratamiento con AICAR por sí solo indujeron genes metabólicos y mejoraron la resistencia en carrera en un 44 %.

Esa es la cifra. Es una cifra de ratón, de 2008, obtenida en una cinta de correr, durante cuatro semanas, en animales que no entrenaban. Nunca se ha reproducido en un ser humano.

AICAR: el que sí ha estado en humanos, con otro nombre

Esta es la parte que casi nadie que vende este compuesto menciona. AICAR es el nombre de investigación; la misma molécula se desarrolló como fármaco con el nombre de acadesina y se administró por vía intravenosa a miles de personas.

El ensayo RED-CABG (JAMA, 2012) asignó de forma aleatoria a pacientes de riesgo intermedio-alto sometidos a cirugía de bypass coronario con circulación extracorpórea, en 300 centros de siete países, a acadesina o placebo. Un metaanálisis de ensayos aleatorizados anteriores había sugerido que la acadesina reducía la muerte cardíaca temprana y el infarto de miocardio, de modo que la hipótesis era seria y estaba bien financiada.

El ensayo se detuvo tras 3.080 de los 7.500 participantes previstos porque un análisis de futilidad especificado de antemano mostró una probabilidad muy baja de obtener un resultado significativo. El resultado compuesto principal se produjo en el 5,0 % del grupo placebo y en el 5,1 % del grupo de acadesina (odds ratio 1,01; IC del 95 % 0,73–1,41). No hubo diferencias en ninguna variable secundaria clave.

Dos lecturas honestas de esto:

• No era un ensayo de resistencia. La cirugía cardíaca no es la cinta de correr, y un resultado nulo en ella no dice nada sobre la economía de carrera.
• Pero es, con diferencia, la mayor exposición humana que tiene esta molécula, se administró por vía intravenosa en un hospital y no produjo ninguna señal de eficacia en la indicación para la que realmente se desarrolló. Sigue sin haber ningún ensayo en humanos de AICAR sobre resistencia o rendimiento en la literatura indexada: ninguno.

Y el relato del mecanismo es más frágil de lo que parece

AICAR se vende como activador de AMPK, y efectivamente activa AMPK. Pero una revisión sistemática de 2021 en Cells recorrió la literatura con el propósito específico de averiguar qué parte de la actividad observada de AICAR está realmente mediada por AMPK, y encontró que un número creciente de efectos atribuidos antes a la activación de AMPK son independientes de AMPK, en ámbitos como el metabolismo, la hipoxia, el ejercicio, la síntesis de nucleótidos y el cáncer. La conclusión de los autores es una llamada a la cautela al interpretar los estudios basados en AICAR como evidencia sobre AMPK.

Si se compra un compuesto por un diagrama de vías, esa revisión es el artículo que complica el diagrama.

SLU-PP-332: real, reciente y totalmente preclínico

Mecanismo distinto. SLU-PP-332 es un panagonista sintético de los receptores relacionados con los estrógenos ERRα, ERRβ y ERRγ, receptores nucleares que regulan el metabolismo oxidativo. Surgió del grupo de Thomas Burris, y el trabajo es farmacología buena y actual, publicada en revistas serias.

Billon et al. (J Pharmacol Exp Ther, 2024) lo administraron a ratones obesos inducidos por la dieta y ratones ob/ob. Aumentó el gasto energético y la oxidación de ácidos grasos, redujo la acumulación de masa grasa, disminuyó la obesidad y mejoró la sensibilidad a la insulina en modelos de síndrome metabólico.

Xu, Billon et al. (Circulation, 2024) llevaron SLU-PP-332 y un segundo panagonista de ERR a un modelo murino de insuficiencia cardíaca por sobrecarga de presión. Ambos mejoraron de forma significativa la fracción de eyección, redujeron la fibrosis y aumentaron la supervivencia, y la metabolómica mostró una normalización de los metabolitos del metabolismo de los ácidos grasos y de la fosforilación oxidativa. Los experimentos de dependencia genética identificaron a ERRγ como el principal mediador, el tipo de trabajo de especificidad de diana que la mayoría de los compuestos de este estante nunca llega a tener.

Ahora, la otra mitad. Todos los resultados de ambos artículos son de ratón. No existe ningún ensayo clínico de SLU-PP-332, ni fase 1, ni farmacocinética en humanos, ni datos de seguridad en humanos, ni dosis humana establecida. Un artículo de Circulation no es un resultado en humanos; es un resultado en ratones bien hecho, en una buena revista.

5-Amino-1MQ: un inhibidor enzimático, no un péptido

Tercer mecanismo, y el que más a menudo se coloca en el estante equivocado. 5-Amino-1MQ (5-amino-1-metilquinolinio) es un inhibidor de molécula pequeña de la nicotinamida N-metiltransferasa (NNMT), una enzima citosólica que metila la nicotinamida, consume SAM y desvía la nicotinamida de la vía de recuperación del NAD⁺. Si se la inhibe, en teoría aumentan el NAD⁺ y el SAM intracelulares mientras disminuye la lipogénesis. No es un péptido, sea cual sea el estante en el que se venda, y su lógica se solapa con la literatura sobre NAD⁺ / NMN más que con el relato de AMPK expuesto arriba.

Neelakantan et al. (Biochem Pharmacol, 2018) realizaron el trabajo de validación sobre el esqueleto de metilquinolinio: alta permeabilidad de membrana, selectividad frente a metiltransferasas dependientes de SAM afines y frente a enzimas de la vía de recuperación del NAD⁺ y, en adipocitos cultivados, redujeron la 1-metilnicotinamida intracelular, aumentaron el NAD⁺ y el SAM y suprimieron la lipogénesis. En ratones obesos inducidos por la dieta, un inhibidor potente de NNMT redujo de forma significativa el peso corporal y la masa de tejido adiposo blanco, disminuyó el tamaño de los adipocitos y redujo el colesterol total en plasma, y lo hizo, cabe destacar, sin modificar la ingesta total de alimento y sin efectos adversos observables.

Un artículo posterior (Dimet-Wiley et al., Sci Rep, 2022) nombra expresamente el compuesto —NNMTi, 5-amino-1-metilquinolinio— combinado con una dieta baja en grasa en ratones obesos inducidos por la dieta, y comunica que la combinación normalizó la adiposidad y el peso hacia los de animales delgados de la misma edad más rápido que el cambio de dieta por sí solo, y caracteriza el microbioma cecal resultante.

Datos en humanos: ninguno. Si se buscan los tipos de publicación de ensayos clínicos, no hay nada. Ni dosis humana, ni perfil de seguridad en humanos, ni aprobación.

Los tres, uno junto a otro

Lo que los datos no muestran

Para los tres: ningún ensayo de rendimiento en humanos, ningún dato de resistencia en humanos, ninguna dosis humana establecida y ninguna aprobación regulatoria en ningún lugar. El «+44 %» es una cifra de ratón y nunca se ha probado en una persona. Los dos compuestos más recientes nunca se han administrado a un ser humano en ningún estudio publicado de ningún tipo.

El compuesto relacionado que conviene nombrar aquí es Stenabolic (SR9009), que se vende en el mismo estante y con la misma promesa. Su ficha incluye una advertencia específica: Dierickx et al. generaron ratones sin REV-ERBα ni REV-ERBβ —los receptores a través de los cuales se supone que actúa SR9009— y comprobaron que el compuesto seguía alterando la viabilidad celular, el metabolismo y la transcripción en células sin ningún REV-ERB. Su conclusión es que los efectos de SR9009 no pueden utilizarse como sustituto de la actividad de REV-ERB. Cuando los efectos característicos de un compuesto sobreviven a la eliminación de su propia diana, el mecanismo que figura en la etiqueta no es el mecanismo.

Lo que deben saber los deportistas: esta sección no es opcional

Este es el estante en el que las consecuencias antidopaje son más directas, y las normas son inusualmente explícitas.

La Lista de Prohibiciones 2026 de la WADA, S4.4 Moduladores metabólicos, prohibidos en todo momento (dentro y fuera de competición), nombra en S4.4.1:

• Activadores de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), p. ej., BAM15, AICAR, MOTS-c
• Agonistas de PPARδ, p. ej., GW1516 (GW501516)
• Agonistas de Rev-erbα, p. ej., SR9009, SR9011

Así, AICAR está prohibido por su nombre, MOTS-c está prohibido por su nombre, y SR9009 está prohibido por su nombre; además, las sustancias de S4.4 son sustancias no específicas, que es la categoría que acarrea las sanciones más largas.

SLU-PP-332 y 5-Amino-1MQ no se nombran. Eso no las hace permitidas: S0, Sustancias no aprobadas, prohíbe en todo momento «cualquier sustancia farmacológica que no esté contemplada en ninguna de las secciones siguientes de la Lista y que no cuente con aprobación actual de ninguna autoridad sanitaria regulatoria gubernamental para uso terapéutico en humanos (p. ej., fármacos en desarrollo preclínico o clínico o discontinuados…)». Ambas son compuestos preclínicos sin aprobación. Ambas quedan comprendidas en S0.

Si se compite bajo cualquier código antidopaje, debe tratarse todo este estante como prohibido. No hay ninguna lectura de la lista de 2026 que diga lo contrario.

Lo que suministramos

AICAR, SLU-PP-332 y 5-Amino-1MQ, todos de Nordic Peptides, enviados tal como los suministra el fabricante, con documentación del lote bajo petición. La presentación, el almacenamiento y la descripción del propio fabricante figuran en la página de cada producto. Si se busca el compuesto de este estante con más datos en humanos, no es ninguno de estos tres, sino tesofensine, e incluso en ese caso la fase 3 nunca se publicó.

Solo para uso en investigación: no para uso humano ni veterinario, y nada de lo aquí expuesto constituye asesoramiento médico.