Tesofensina: un resultado de fase 2 que nunca llegó a ser un artículo de fase 3

Casi todos los compuestos del apartado metabólico son péptidos. La tesofensina no lo es. Es una molécula pequeña que bloquea la recaptación presináptica de noradrenalina, dopamina y serotonina —un inhibidor triple de la recaptación de monoaminas— y actúa sobre el apetito desde el cerebro, no desde el sistema de hormonas intestinales que aprovechan semaglutide y tirzepatide.

Tiene además uno de los expedientes más citados y menos leídos de este catálogo.

No se diseñó para el peso

La tesofensina fue desarrollada por NeuroSearch, al principio junto con Boehringer Ingelheim, para enfermedades neurodegenerativas. Allí no fue eficaz. Lo que sí produjo el programa de neurología fue una señal que nadie buscaba: una aparición notable de pérdida de peso involuntaria en los participantes tratados. El programa de obesidad es un reposicionamiento de un fármaco fallido, un origen perfectamente respetable, pero implica que el primer ensayo de obesidad con potencia estadística suficiente es también, en la práctica, la primera prueba real de la hipótesis.

El ensayo que todos citan

Astrup et al., Lancet, 2008. Ensayo de fase 2, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en cinco centros daneses de tratamiento de la obesidad. 203 pacientes con un IMC de 30–40 kg/m² siguieron una dieta con restricción energética y fueron aleatorizados a tesofensina 0,25 mg (n=52), 0,5 mg (n=50), 1,0 mg (n=49) o placebo (n=52), una vez al día durante 24 semanas. Completaron el ensayo 161 participantes (79%).

La variable principal fue el cambio porcentual del peso corporal. Tras 24 semanas:

• dieta y placebo: 2,0% (SE 0,60)
• tesofensina 0,25 mg y dieta: 4,5% (0,87)
• tesofensina 0,5 mg y dieta: 9,2% (0,91)
• tesofensina 1,0 mg y dieta: 10,6% (0,84)

todos mayores que dieta y placebo, p<0,0001. La conclusión de los propios autores fue mesurada: la tesofensina 0,5 mg «podría tener el potencial de producir una pérdida de peso el doble que la de los fármacos actualmente aprobados», seguida de inmediato por la frase que se omite en todas las fichas de producto que citan este ensayo: «Sin embargo, estos hallazgos de eficacia y seguridad necesitan confirmación en ensayos de fase III».

Los acontecimientos adversos más frecuentes atribuidos al fármaco fueron sequedad de boca, náuseas, estreñimiento, heces duras, diarrea e insomnio. A las 24 semanas, los grupos de 0,25 mg y 0,5 mg no mostraron un aumento significativo de la presión arterial sistólica ni diastólica frente a placebo, pero la frecuencia cardiaca aumentó 7,4 latidos por minuto en el grupo de 0,5 mg (p=0,0001).

Después, la revista publicó una Expresión de Preocupación

Esta es la parte que distingue una página con fuentes de una página de marketing. En abril de 2013, The Lancet publicó una Expresión de Preocupación sobre ese artículo de 2008 (Lancet 2013;381(9873):1167). Los autores respondieron en julio del mismo año en una carta titulada, sin rodeos, «Under-reporting of adverse effects of tesofensine» (Lancet 2013;382(9887):127).

El artículo no ha sido retractado y las cifras de eficacia citadas arriba siguen vigentes tal como se publicaron. Pero quien deba decidir cuánto vale el expediente de este compuesto tiene que saber que la revista que imprimió su ensayo de referencia cuestionó formalmente la notificación de acontecimientos adversos y que esa correspondencia consta oficialmente.

El efecto sobre el apetito se desvaneció dentro del propio ensayo

Gilbert et al. siguieron a la misma población de fase 2 en lo relativo al apetito. La tesofensina produjo un aumento dependiente de la dosis en una puntuación compuesta de saciedad en la semana 12, y ese aumento se correlacionó con la pérdida de peso a las 24 semanas (r=0,36, P<0,0001).

Después, la puntuación de saciedad disminuyó a medida que avanzaba el ensayo. En el grupo de 1,0 mg fue de 52 ± 17 mm al inicio, 64 ± 13 mm en la semana 12 y 55 ± 13 mm en la semana 24. Tras retirar el fármaco, la puntuación compuesta de saciedad volvió a los valores basales en toda la muestra, a pesar de que los participantes pesaban 7,2 ± 6,7 kg menos que al empezar. Al reintroducir el fármaco, volvió a subir.

Los autores señalaron expresamente que no podían determinar si ese descenso es la reacción del organismo al peso reducido o el agotamiento del efecto del fármaco sobre el apetito. En cualquier caso, la señal de apetito no se mantuvo estable a lo largo de las 24 semanas, y no hay datos publicados que lleven la cuestión más lejos.

La cuestión del potencial de abuso sí se planteó

Dada su farmacología —inhibición de la recaptación de dopamina—, es una preocupación razonable, y se evaluó como correspondía. Schoedel et al. realizaron un estudio cruzado, aleatorizado, doble ciego y de dosis única en 52 consumidores recreativos de estimulantes, frente a placebo, con D-anfetamina 30 mg como control positivo y bupropión y atomoxetina como controles no sujetos a control legal. Los efectos subjetivos de la tesofensina no fueron significativamente distintos de los del placebo y fueron menores que los de la D-anfetamina en todas las medidas principales y en la mayoría de las secundarias. Los autores concluyeron que su potencial de abuso no es mayor que el del bupropión o la atomoxetina.

Es un punto genuinamente favorable al compuesto, y es el tipo de resultado que rara vez aparece en el marketing porque resulta aburrido.

Dónde está la fase 3

Si se busca tesofensina en PubMed, aparecen aproximadamente cuatro docenas de registros: el programa de fase 2, sus publicaciones secundarias, la correspondencia, un buen número de revisiones, farmacología animal y un ensayo aleatorizado de 2022. No hay ninguna publicación de fase 3 sobre obesidad en la literatura indexada.

Existe un programa de fase 3. El titular original del compuesto afirma en su propia página de cartera de productos que su socio mexicano Medix realizó un estudio de fase 3 y que en febrero de 2023 el comité técnico del regulador mexicano COFEPRIS expresó una opinión favorable sobre la tesofensina para la obesidad. Es una declaración de la empresa sobre un trámite regulatorio, no un conjunto de datos revisado por pares, y ambas cosas no son intercambiables.

En el momento de redactar este texto no existe autorización de comercialización de la tesofensina en la UE ni en EE. UU., ni ningún resultado de fase 3 que el lector pueda abrir y comprobar.

El ensayo de 2022 que sí se publicó

Huynh et al. probaron Tesomet —0,5 mg de tesofensina combinados con 50 mg de metoprolol, el betabloqueante incluido específicamente para contener el efecto sobre la frecuencia cardiaca— en 21 adultos con obesidad hipotalámica, durante 24 semanas. Dieciocho lo completaron.

Frente a placebo, Tesomet produjo un cambio medio adicional de peso de −6,3% (IC 95% −11,3 a −1,3; P=0,017), y más pacientes alcanzaron una pérdida de peso ≥5% (8 de 13 frente a 1 de 8; P=0,046). No hubo diferencias significativas entre los grupos en la frecuencia cardiaca ni en la presión arterial. Los acontecimientos adversos fueron en su mayoría leves, pero no infrecuentes: trastornos del sueño en el 50% con Tesomet frente al 13% con placebo, sequedad de boca 43% frente a 0%, cefalea 36% frente a 0%. Un paciente tuvo un acontecimiento adverso grave relacionado con el tratamiento —empeoramiento de una ansiedad preexistente— y lo abandonó.

Veintiún pacientes son un estudio piloto. Es también la evidencia aleatorizada revisada por pares más reciente de este compuesto, y se refiere a una población rara y específica, no a la obesidad en general.

Lo que los datos no muestran

Ninguna fase 3 publicada. Ninguna autorización en la UE ni en EE. UU. Ninguna comparación directa con ningún agonista del receptor de GLP-1. Ningún dato publicado más allá de las 24 semanas de administración continua, salvo la extensión abierta incluida en el artículo de fase 2 sobre el apetito. Ninguna evidencia en la población general con obesidad desde 2012, y aquí no hay ningún protocolo de dosificación: cada cifra anterior es un brazo de ensayo, no una instrucción.

La señal de frecuencia cardiaca con 0,5 mg es real y fue significativa, y el hecho de que el producto posterior llevara añadido un betabloqueante indica que sus desarrolladores también la tomaron en serio.

Algo que los deportistas deben saber

La tesofensina figura en la Lista de Prohibiciones de la WADA. Está nombrada en S6.B, Estimulantes específicos, y está prohibida en competición. Quien esté sujeto a controles antidopaje debe considerar este compuesto como un positivo a la espera de producirse.

Qué suministramos

Tesofensina, Nordic Peptides, enviada tal como la suministra el fabricante, con documentación del lote a petición. Almacenamiento y presentación según lo impreso por el fabricante en la página del producto. Si busca el apartado en el que los ensayos de fase 3 sí existen y se han publicado, es la línea de GLP-1.

Solo para uso en investigación: no para uso humano ni veterinario, y nada de lo aquí expuesto constituye consejo médico.