Mimétiques de l'exercice : AICAR, SLU-332 et 5-amino-1MQ

« Exercise mimetic » (mimétique de l’exercice) est une expression tirée d’un seul article. Narkar et ses collègues l’ont publiée dans Cell en 2008, et elle fait depuis un travail de marketing pour des composés que cet article n’a jamais testés.

Trois de ces composés figurent dans ce catalogue : AICAR, SLU-PP-332 et 5-Amino-1MQ. Ils agissent par trois mécanismes sans rapport entre eux, et les preuves qui les concernent en sont à trois stades complètement différents. Dire lequel en est où : c’est l’objet de cette page.

L’article dont vient l’expression

Narkar et al. ont fait courir des souris sur un tapis roulant et testé des médicaments ciblant des voies précises sur l’endurance. Un agoniste de PPARβ/δ associé à l’entraînement a augmenté de façon synergique les myofibres oxydatives et l’endurance à la course. Les auteurs se sont ensuite demandé si un agoniste d’AMPK pouvait remplacer l’entraînement lui-même, et ont rapporté la phrase qui a lancé toute une industrie : même chez des souris sédentaires, quatre semaines de traitement par AICAR seul ont induit des gènes métaboliques et amélioré l’endurance à la course de 44 %.

Voilà le chiffre. C’est un chiffre obtenu chez la souris, en 2008, sur un tapis roulant, sur quatre semaines, chez des animaux qui ne s’entraînaient pas. Il n’a jamais été reproduit chez l’être humain.

AICAR : celui qui a été administré à des humains, sous un autre nom

Voici ce que presque aucun vendeur de ce composé ne mentionne. AICAR est le nom employé en recherche ; la même molécule a été développée comme médicament sous le nom d’acadésine, et administrée par voie intraveineuse à des milliers de personnes.

L’essai RED-CABG (JAMA, 2012) a randomisé, sur 300 sites dans sept pays, des patients à risque intermédiaire à élevé subissant un pontage coronarien sous circulation extracorporelle, pour recevoir de l’acadésine ou un placebo. Une méta-analyse d’essais randomisés antérieurs avait suggéré que l’acadésine réduisait les décès cardiaques précoces et les infarctus du myocarde ; l’hypothèse était donc sérieuse et bien financée.

L’essai a été arrêté après 3 080 des 7 500 participants prévus, car une analyse de futilité prédéfinie montrait une très faible probabilité d’obtenir un résultat significatif. Le critère composite principal est survenu chez 5,0 % du groupe placebo et 5,1 % du groupe acadésine (odds ratio 1,01 ; IC à 95 % 0,73–1,41). Aucune différence sur aucun des critères secondaires clés.

Deux lectures honnêtes de ce résultat :

• Ce n’était pas un essai d’endurance. La chirurgie cardiaque n’est pas le tapis roulant, et un résultat nul dans ce contexte ne dit rien de l’économie de course.
• Mais c’est de loin l’exposition humaine la plus importante dont dispose cette molécule, elle a eu lieu par voie IV en milieu hospitalier, et elle n’a produit aucun signal d’efficacité dans l’indication pour laquelle la molécule était réellement développée. Il n’existe toujours aucun essai humain d’AICAR portant sur l’endurance ou la performance dans la littérature indexée — aucun.

Et le récit du mécanisme est plus fragile qu’il n’y paraît

AICAR est vendu comme activateur d’AMPK, et il active bien AMPK. Mais une revue systématique parue en 2021 dans Cells a passé la littérature en revue précisément pour déterminer dans quelle mesure l’activité observée d’AICAR passe réellement par AMPK, et a constaté qu’un nombre croissant d’effets auparavant attribués à l’activation d’AMPK sont indépendants d’AMPK — touchant le métabolisme, l’hypoxie, l’exercice, la synthèse des nucléotides et le cancer. Les auteurs concluent en appelant à la prudence quand on interprète les études fondées sur AICAR comme des preuves concernant AMPK.

Si vous achetez un composé en raison d’un schéma de voie de signalisation, cette revue est l’article qui complique le schéma.

SLU-PP-332 : réel, récent, et entièrement préclinique

Mécanisme différent. SLU-PP-332 est un pan-agoniste synthétique des récepteurs apparentés aux œstrogènes ERRα, ERRβ et ERRγ — des récepteurs nucléaires qui régulent le métabolisme oxydatif. Il est issu du groupe de Thomas Burris, et le travail est de la bonne pharmacologie, actuelle, publiée dans des revues sérieuses.

Billon et al. (J Pharmacol Exp Ther, 2024) l’ont administré à des souris obèses induites par le régime alimentaire et à des souris ob/ob. Il a augmenté la dépense énergétique et l’oxydation des acides gras, réduit l’accumulation de masse grasse, diminué l’obésité et amélioré la sensibilité à l’insuline dans des modèles de syndrome métabolique.

Xu, Billon et al. (Circulation, 2024) ont testé SLU-PP-332 et un second pan-agoniste d’ERR dans un modèle murin d’insuffisance cardiaque par surcharge de pression. Les deux ont amélioré significativement la fraction d’éjection, réduit la fibrose et augmenté la survie, la métabolomique montrant une normalisation des métabolites des acides gras et de la phosphorylation oxydative. Des expériences de dépendance génétique ont identifié ERRγ comme principal médiateur — le genre de travail de spécificité de cible que la plupart des composés de ce rayon n’obtiennent jamais.

Reste l’autre moitié. Tous les résultats des deux articles proviennent de la souris. Il n’existe aucun essai clinique de SLU-PP-332, aucune phase 1, aucune pharmacocinétique humaine, aucune donnée de sécurité chez l’humain, aucune dose humaine établie. Un article de Circulation n’est pas un résultat humain ; c’est un résultat murin bien mené, dans une bonne revue.

5-Amino-1MQ : un inhibiteur d’enzyme, pas un peptide

Troisième mécanisme, et celui qui est le plus souvent mal classé. 5-Amino-1MQ (5-amino-1-méthylquinolinium) est un inhibiteur de petite molécule de la nicotinamide N-méthyltransférase (NNMT) — une enzyme cytosolique qui méthyle le nicotinamide, consomme de la SAM et détourne le nicotinamide de la voie de récupération du NAD⁺. En l’inhibant, le NAD⁺ et la SAM intracellulaires augmentent, en théorie, tandis que la lipogenèse diminue. Ce n’est pas un peptide, quel que soit le rayon où il est vendu, et sa logique recoupe la littérature sur le NAD⁺ / NMN plutôt que l’histoire d’AMPK exposée plus haut.

Neelakantan et al. (Biochem Pharmacol, 2018) ont réalisé le travail de validation sur le squelette méthylquinolinium : forte perméabilité membranaire, sélectivité vis-à-vis de méthyltransférases dépendantes de la SAM apparentées et d’enzymes de la voie de récupération du NAD⁺ et, dans des adipocytes en culture, réduction du 1-méthylnicotinamide intracellulaire, augmentation du NAD⁺ et de la SAM, et suppression de la lipogenèse. Chez des souris obèses induites par le régime alimentaire, un inhibiteur puissant de la NNMT a réduit significativement le poids corporel et la masse adipeuse blanche, diminué la taille des adipocytes et abaissé le cholestérol total plasmatique — notamment sans modifier la prise alimentaire totale et sans effet indésirable observable.

Un article plus tardif (Dimet-Wiley et al., Sci Rep, 2022) nomme explicitement le composé — NNMTi, 5-amino-1-méthylquinolinium — associé à un régime pauvre en graisses chez des souris obèses induites par le régime alimentaire, et rapporte que l’association a normalisé l’adiposité et le poids vers ceux d’animaux minces du même âge plus rapidement que le seul changement de régime, et caractérise le microbiome cæcal qui en résulte.

Données humaines : aucune. Une recherche dans les types de publication d’essais cliniques ne donne rien. Pas de dose humaine, pas de profil de sécurité chez l’humain, pas d’autorisation.

Les trois côte à côte

Ce que les données ne montrent pas

Pour les trois : aucun essai de performance chez l’humain, aucune donnée d’endurance chez l’humain, aucune dose humaine établie, et aucune autorisation réglementaire nulle part. Le « +44 % » est un chiffre obtenu chez la souris et n’a jamais été testé chez une personne. Les deux composés les plus récents n’ont jamais été administrés à un être humain dans une étude publiée, quelle qu’elle soit.

Le composé apparenté qu’il faut nommer ici est Stenabolic (SR9009), vendu dans le même rayon et sur la même promesse. Sa fiche porte une mise en garde spécifique : Dierickx et al. ont fabriqué des souris dépourvues à la fois de REV-ERBα et de REV-ERBβ — les récepteurs par lesquels SR9009 agirait supposément — et ont constaté que le composé modifiait toujours la viabilité cellulaire, le métabolisme et la transcription dans des cellules dépourvues de tout REV-ERB. Ils en concluent que les effets de SR9009 ne peuvent pas servir de substitut à l’activité de REV-ERB. Quand les effets caractéristiques d’un composé survivent à la suppression de sa propre cible, le mécanisme affiché sur l’étiquette n’est pas le mécanisme.

Ce que les sportifs doivent savoir — cette section n’est pas facultative

C’est le rayon où les conséquences en matière de lutte antidopage sont les plus directes, et elles sont d’une netteté inhabituelle dans les règles.

La Liste des interdictions 2026 de l’AMA, S4.4 Modulateurs métaboliques, interdits en permanence (en et hors compétition), nomme sous S4.4.1 :

• Activateurs de la protéine kinase activée par l’AMP (AMPK), p. ex. BAM15, AICAR, MOTS-c
• Agonistes de PPARδ, p. ex. GW1516 (GW501516)
• Agonistes de Rev-erbα, p. ex. SR9009, SR9011

AICAR est donc interdit nommément, MOTS-c est interdit nommément, et SR9009 est interdit nommément — et les substances de la S4.4 sont des substances non spécifiées, catégorie qui entraîne les sanctions les plus longues.

SLU-PP-332 et 5-Amino-1MQ ne sont pas nommés. Cela ne les rend pas autorisés : S0, Substances non approuvées, interdit en permanence « toute substance pharmacologique qui n’est pas traitée par l’une des sections suivantes de la Liste et qui n’a pas d’approbation actuelle d’une autorité gouvernementale de réglementation de la santé pour un usage thérapeutique humain (p. ex. médicaments en développement préclinique ou clinique ou abandonnés…) ». Les deux sont des composés précliniques sans autorisation. Les deux relèvent de S0.

Si vous participez à des compétitions soumises à un code antidopage, considérez tout ce rayon comme interdit. Aucune lecture de la liste 2026 ne permet de conclure autrement.

Ce que nous fournissons

AICAR, SLU-PP-332 et 5-Amino-1MQ, tous Nordic Peptides, expédiés tels que fournis par le fabricant, documentation de lot sur demande. La présentation, la conservation et la description du fabricant figurent sur chaque fiche produit. Si vous cherchez le composé de ce rayon qui dispose du plus grand nombre de données humaines, ce n’est aucun de ces trois : c’est la tésofensine, et même pour elle, la phase 3 n’a jamais été publiée.

Usage de recherche uniquement — ne convient ni à l’usage humain ni à l’usage vétérinaire, et rien ici ne constitue un avis médical.