Tésofensine : un résultat de phase 2 qui n'est jamais devenu une publication de phase 3

Presque tous les composés du rayon métabolique sont des peptides. La tésofensine n’en est pas un. C’est une petite molécule qui bloque la recapture présynaptique de la noradrénaline, de la dopamine et de la sérotonine — un inhibiteur triple de la recapture des monoamines — et elle agit sur l’appétit à partir du cerveau, et non à partir du système des hormones intestinales exploité par le semaglutide et le tirzepatide.

Elle possède aussi l’un des dossiers les plus cités et les moins lus de ce catalogue.

Elle n’a pas été conçue pour le poids

La tésofensine a été développée par NeuroSearch, d’abord avec Boehringer Ingelheim, pour des affections neurodégénératives. Elle s’y est révélée inefficace. Le programme de neurologie a toutefois produit un signal que personne ne cherchait : une fréquence notable de perte de poids involontaire chez les participants traités. Le programme dans l’obésité est donc un repositionnement d’un médicament qui avait échoué, ce qui est une origine tout à fait respectable — mais cela signifie que le premier essai sur l’obésité doté d’une puissance statistique suffisante est aussi, en pratique, le premier véritable test de l’hypothèse.

L’essai que tout le monde cite

Astrup et al., Lancet, 2008. Essai de phase 2, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, mené dans cinq centres danois de prise en charge de l’obésité. 203 patients avec un IMC de 30–40 kg/m² ont été placés sous régime hypocalorique et randomisés pour recevoir tesofensine 0,25 mg (n=52), 0,5 mg (n=50), 1,0 mg (n=49) ou placebo (n=52), une fois par jour pendant 24 semaines. 161 participants (79 %) ont terminé l’essai.

Le critère de jugement principal était la variation en pourcentage du poids corporel. Après 24 semaines :

• régime et placebo : 2,0 % (SE 0,60)
• tesofensine 0,25 mg et régime : 4,5 % (0,87)
• tesofensine 0,5 mg et régime : 9,2 % (0,91)
• tesofensine 1,0 mg et régime : 10,6 % (0,84)

tous supérieurs à régime et placebo, p<0,0001. La conclusion des auteurs eux-mêmes était mesurée : la tesofensine 0,5 mg « might have the potential to produce a weight loss twice that of currently approved drugs » (pourrait avoir le potentiel de produire une perte de poids double de celle des médicaments actuellement approuvés) — suivie immédiatement de la phrase que omet chaque fiche produit citant cet essai — « However, these findings of efficacy and safety need confirmation in phase III trials » (Ces résultats d’efficacité et de sécurité doivent toutefois être confirmés dans des essais de phase III).

Les événements indésirables les plus fréquents attribués au médicament étaient la bouche sèche, les nausées, la constipation, les selles dures, la diarrhée et l’insomnie. À 24 semaines, les groupes 0,25 mg et 0,5 mg ne présentaient pas d’augmentation significative de la pression artérielle systolique ou diastolique par rapport au placebo — mais la fréquence cardiaque a augmenté de 7,4 battements par minute dans le groupe 0,5 mg (p=0,0001).

Puis la revue a publié une Expression of Concern

C’est ce qui distingue une page sourcée d’une page marketing. En avril 2013, The Lancet a publié une Expression of Concern à propos de cet article de 2008 (Lancet 2013;381(9873):1167). Les auteurs ont répondu en juillet de la même année dans une lettre intitulée, sans détour, « Under-reporting of adverse effects of tesofensine » (Lancet 2013;382(9887):127).

L’article n’a pas été rétracté et les chiffres d’efficacité ci-dessus restent valides tels que publiés. Mais un lecteur qui cherche à évaluer ce que vaut le dossier de ce composé doit savoir que le recueil des événements indésirables dans son essai de référence a été formellement mis en question par la revue qui l’a publié, et que cette correspondance fait partie du dossier public.

L’effet sur l’appétit s’est estompé au cours même de l’essai

Gilbert et al. ont suivi la même population de phase 2 en s’intéressant spécifiquement à l’appétit. La tesofensine a produit une augmentation dose-dépendante d’un score composite de satiété à la semaine 12, et cette augmentation était corrélée à la perte de poids sur 24 semaines (r=0,36, P<0,0001).

Le score de satiété a ensuite diminué au fil de l’essai. Dans le groupe 1,0 mg, il était de 52 ± 17 mm à l’inclusion, de 64 ± 13 mm à la semaine 12 et de 55 ± 13 mm à la semaine 24. Après l’arrêt du médicament, le score composite de satiété est revenu aux valeurs initiales dans l’ensemble de l’échantillon — alors que les participants pesaient 7,2 ± 6,7 kg de moins qu’au départ. La réintroduction du médicament l’a fait remonter.

Les auteurs ont explicitement indiqué qu’ils ne pouvaient pas déterminer si cette atténuation traduit une réaction de l’organisme à la perte de poids ou la disparition progressive de l’effet du médicament sur l’appétit. Dans les deux cas, le signal d’appétit n’est pas resté stable sur 24 semaines, et aucune donnée publiée ne prolonge la question au-delà.

La question du potentiel d’abus a bel et bien été posée

Compte tenu de sa pharmacologie — l’inhibition de la recapture de la dopamine —, l’inquiétude est raisonnable, et elle a été testée correctement. Schoedel et al. ont mené une étude croisée en dose unique, randomisée, en double aveugle, chez 52 consommateurs récréatifs de stimulants, contre placebo, avec la D-amphetamine 30 mg comme témoin positif, et le bupropion et l’atomoxétine comme témoins non classés. Les effets subjectifs de la tesofensine ne différaient pas significativement de ceux du placebo et étaient inférieurs à ceux de la D-amphetamine sur toutes les mesures principales et la plupart des mesures secondaires. Les auteurs ont conclu que son potentiel d’abus n’est pas supérieur à celui du bupropion ou de l’atomoxétine.

C’est un véritable point en faveur du composé, et c’est le type de résultat qui apparaît rarement dans le discours marketing, parce qu’il est sans éclat.

Où est la phase 3

Cherchez la tésofensine sur PubMed et vous obtenez environ quatre dizaines de notices : le programme de phase 2, ses publications secondaires, la correspondance, un grand nombre de revues, de la pharmacologie animale et un essai randomisé de 2022. Il n’existe aucune publication de phase 3 dans l’obésité dans la littérature indexée.

Il existe un programme de phase 3. Le développeur d’origine du composé indique sur sa propre page consacrée à son portefeuille qu’une étude de phase 3 a été menée par son partenaire mexicain Medix et qu’en février 2023, le comité technique de l’autorité de régulation mexicaine COFEPRIS a exprimé un avis favorable sur la tésofensine dans l’obésité. Il s’agit d’une déclaration de l’entreprise sur une étape réglementaire, et non d’un jeu de données évalué par des pairs ; les deux ne sont pas interchangeables.

À la date de rédaction, il n’existe aucune autorisation de mise sur le marché de la tésofensine dans l’UE ni aux États-Unis, et aucun résultat de phase 3 que le lecteur puisse ouvrir et vérifier.

L’essai de 2022 qui a bien été publié

Huynh et al. ont testé Tesomet — 0,5 mg de tésofensine associés à 50 mg de métoprolol, le bêtabloquant étant inclus spécifiquement pour limiter l’effet sur la fréquence cardiaque — chez 21 adultes atteints d’obésité hypothalamique, sur 24 semaines. Dix-huit ont terminé l’essai.

Par rapport au placebo, Tesomet a produit une variation moyenne supplémentaire du poids de −6,3 % (IC à 95 % −11,3 à −1,3 ; P=0,017), et davantage de patients ont atteint une perte de poids ≥5 % (8 sur 13 contre 1 sur 8 ; P=0,046). Aucune différence significative de fréquence cardiaque ou de pression artérielle entre les groupes. Les événements indésirables étaient surtout légers, mais pas rares : troubles du sommeil 50 % sous Tesomet contre 13 % sous placebo, bouche sèche 43 % contre 0 %, céphalées 36 % contre 0 %. Un patient a présenté un événement indésirable grave lié au traitement — l’aggravation d’une anxiété préexistante — et a arrêté.

Vingt et un patients, c’est une étude pilote. C’est aussi la donnée randomisée évaluée par des pairs la plus récente dont dispose ce composé, et elle porte sur une population rare et spécifique, non sur l’obésité en général.

Ce que les données ne montrent pas

Pas de phase 3 publiée. Pas d’autorisation dans l’UE ni aux États-Unis. Pas de comparaison directe avec un agoniste du récepteur du GLP-1. Pas de données publiées au-delà de 24 semaines d’administration continue, hormis l’extension en ouvert incluse dans la publication de phase 2 sur l’appétit. Pas de données dans la population générale atteinte d’obésité depuis 2012, et aucun protocole de dosage ici — chaque chiffre ci-dessus correspond à un bras d’essai, non à une instruction.

Le signal sur la fréquence cardiaque à 0,5 mg est réel et significatif, et le fait que le produit de suite ait été associé à un bêtabloquant montre que les développeurs l’ont eux aussi pris au sérieux.

Une chose que les sportifs doivent savoir

La tésofensine figure sur la Liste des interdictions de l’AMA (WADA). Elle est nommée en S6.B, stimulants spécifiés — interdite en compétition. Toute personne soumise aux contrôles antidopage doit considérer ce composé comme un contrôle positif en puissance.

Ce que nous fournissons

Tesofensine, Nordic Peptides, expédiée telle que fournie par le fabricant, documentation de lot sur demande. Conservation et présentation telles qu’indiquées par le fabricant sur la fiche produit. Si vous cherchez le rayon où les essais de phase 3 existent réellement et ont été publiés, c’est la gamme GLP-1.

Réservé à la recherche — non destiné à l’usage humain ou vétérinaire, et rien ici ne constitue un avis médical.