Tirzépatide contre sémaglutide : le premier essai comparatif direct
Pendant des années, la comparaison reposait sur des études distinctes, ce qui n'est pas une comparaison. En 2025, les deux molécules ont enfin été confrontées dans un même essai — 751 participants, 72 semaines, un seul protocole.
21 août 2026 · 3 min de lecture
Tirzepatide - 5mgJusqu’en 2025, chaque affirmation du type « le tirzépatide surpasse le sémaglutide » lue en ligne reposait sur une comparaison entre essais différents : un chiffre issu de STEP 1, un autre de SURMOUNT-1, avec des populations, des durées et des années différentes. C’est une supposition plausible, pas une preuve — les populations des essais diffèrent de manières qui, à elles seules, font varier les résultats de plusieurs points de pourcentage.
Puis les deux composés ont enfin été placés dans le même essai.
Les deux molécules
Le sémaglutide est un agoniste du récepteur GLP-1. Il ralentit la vidange gastrique et agit au niveau central sur la régulation de l’appétit. Dans STEP 1 (NEJM, 2021), le sémaglutide 2,4 mg par semaine a entraîné une réduction moyenne du poids de 14,9 % à 68 semaines, contre 2,4 % sous placebo, 86 % des participants perdant au moins 5 %.
Le tirzépatide ajoute un second récepteur : c’est un agoniste double GIP/GLP-1. Dans SURMOUNT-1 (NEJM, 2022), le tirzépatide a produit 20,9 % à 72 semaines à la dose de 15 mg, 91 % des participants perdant au moins 5 %.
Deux mécanismes, un écart d’environ six points de pourcentage — entre des études qui n’ont jamais été conçues pour être comparées.
SURMOUNT-5 : même essai, mêmes règles
SURMOUNT-5 (NCT05822830) a randomisé 751 adultes présentant une obésité, ou un surpoids associé à une complication liée au poids, et sans diabète, pour recevoir des doses maximales tolérées de tirzépatide ou de sémaglutide pendant 72 semaines. L’essai était en ouvert, mais avec le même protocole, les mêmes règles d’escalade de dose et les mêmes critères d’évaluation dans les deux bras. Il a été publié dans The New England Journal of Medicine en 2025.
Le résultat :
| Tirzépatide | Sémaglutide | |
|---|---|---|
| Variation moyenne du poids, 72 semaines | −20,2 % | −13,7 % |
| Tour de taille | −18,4 cm | −13,0 cm |
| Arrêt pour événements indésirables gastro-intestinaux | 2,7 % | 5,6 % |
Le tirzépatide l’a emporté d’environ 6,5 points de pourcentage de poids corporel et de 5,4 cm de tour de taille, deux écarts statistiquement significatifs. Les participants sous tirzépatide étaient également plus nombreux à franchir chacun des seuils supérieurs — 10 %, 15 %, 20 %, 25 % du poids corporel.
La supposition tirée de la comparaison entre essais s’est donc révélée à peu près juste. Il a simplement fallu un véritable essai pour le savoir.
La ligne sur la tolérance est la plus intéressante
On s’attendrait naïvement à ce que le médicament qui fait perdre le plus de poids provoque aussi le plus de troubles gastro-intestinaux. Ce n’est pas ce que l’essai a observé : les événements indésirables gastro-intestinaux ont conduit à l’arrêt du traitement environ deux fois plus souvent sous sémaglutide (5,6 %) que sous tirzépatide (2,7 %). Dans les deux bras, la plupart des événements indésirables étaient d’intensité légère à modérée et se concentraient dans la phase d’escalade de dose.
Il faut préciser clairement ce que cela ne signifie pas. Cela ne signifie pas que le tirzépatide est plus doux pour une personne donnée ; cela signifie que, dans cet essai, aux doses maximales tolérées, moins de personnes ont arrêté à cause d’effets gastro-intestinaux. La réponse individuelle n’est pas ce que décrit la moyenne d’un essai.
À quoi sert une comparaison de ce type
Principalement à deux choses.
D’abord, elle établit un ordre de grandeur pour le mécanisme lui-même : ajouter l’agonisme GIP à l’agonisme GLP-1 apporte un gain réel, et non une erreur d’arrondi. C’est la même logique que prolonge le rétatrutide en ajoutant un troisième récepteur — et les données de phase 2 du rétatrutide placent son chiffre à 48 semaines au-dessus de ces deux-là.
Ensuite, elle rend vérifiable le bruit marketing. Toute affirmation sur ces deux composés peut désormais être confrontée à un seul essai de 751 personnes, plutôt qu’à une paire d’études choisie selon les préférences de chacun.
Limites
SURMOUNT-5 était en ouvert : les participants et les investigateurs savaient quel médicament était administré, ce qui peut influencer les effets indésirables rapportés et l’observance. L’essai excluait les personnes diabétiques et ne dit donc rien de cette population. Il a duré 72 semaines et ne dit donc rien de la cinquième année. Enfin, les deux composés sont des médicaments soumis à prescription dans les juridictions où ils sont approuvés ; rien ici ne constitue une recommandation, un protocole ou un avis médical.
Ce que nous proposons
Stylos de tirzépatide (5 mg et 10 mg) et de sémaglutide (5 mg) de Nordic Peptides, expédiés tels que fournis par le fabricant, documentation de lot sur demande. Usage de recherche uniquement — pas d’usage humain ni vétérinaire, sans exception.
Références.
- Aronne LJ, Horn DB, le Roux CW, et al. Tirzepatide as Compared with Semaglutide for the Treatment of Obesity (SURMOUNT-5). N Engl J Med 2025;393(1):26–36.
- Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity (SURMOUNT-1). N Engl J Med 2022;387(3):205–216.
- Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (STEP 1). N Engl J Med 2021;384(11):989–1002.
- American College of Cardiology journal scan summarising the SURMOUNT-5 results.
