ARA-290 (cibinetide): quattro studi sull'uomo, letti da vicino

Buona parte dello scaffale della riparazione tissutale poggia su dati ottenuti nei roditori. BPC-157 non ha studi clinici. TB-500 non ha studi clinici nella forma in cui viene venduto. KPV non ne ha affatto.

ARA-290 è l’eccezione, ed è opportuno essere precisi su che cosa consista questa eccezione: cinque studi pubblicati sull’uomo, quattro dei quali randomizzati e controllati con placebo, in popolazioni reali di pazienti, condotti da dipartimenti accademici di anestesiologia a Leida e alla Cleveland Clinic insieme allo sponsor. È più evidenza sull’uomo di quanta ne esista per qualunque altro composto di questo scaffale.

È anche un composto il cui studio meglio progettato ha mancato l’endpoint che interessa di più alla maggior parte degli acquirenti.

Che cos’è, dal punto di vista meccanicistico

ARA-290 — il nome farmaceutico è cibinetide — è un peptide lineare di 11 amminoacidi, ricavato dalla struttura tridimensionale dell’elica B dell’eritropoietina. L’eritropoietina protegge i tessuti nei modelli di lesione, ma fa anche ciò che il suo nome indica: stimola la produzione di globuli rossi, il che a dosi terapeutiche significa un rischio di trombosi. È questo effetto collaterale ad aver impedito l’impiego dell’EPO come farmaco di protezione tissutale.

La cibinetide è stata concepita per mantenere una metà e scartare l’altra. Si lega al recettore innato della riparazione — un complesso eteromerico formato dal recettore dell’EPO e dal recettore beta comune, CD131 — e non si lega al classico recettore omodimerico dell’EPO, che governa l’eritropoiesi. È un progetto davvero elegante e, a differenza della maggior parte dei meccanismi raccontati sui siti dedicati ai peptidi, è stato portato in clinica anziché restare in un articolo di rassegna.

Primo studio: il pilota su 22 pazienti

Heij et al., 2012. Ventidue pazienti con sarcoidosi e sintomi di neuropatia delle piccole fibre, con requisito d’ingresso un punteggio di dolore spontaneo ≥5 al Brief Pain Inventory. In doppio cieco, controllato con placebo: ARA 290 2 mg per via endovenosa tre volte a settimana (n=12) oppure placebo (n=10), per quattro settimane.

Il risultato fu misto, in modo istruttivo. Il punteggio della Small Fiber Neuropathy Screening List è migliorato in modo significativo rispetto al placebo alla settimana 4 (Δ −11,5 ± 3,04 vs Δ −2,9 ± 3,34, errore standard della media, p<0.05), e le dimensioni dolore e funzionamento fisico dell’SF-36 sono cambiate in modo significativo rispetto al basale nel gruppo trattato.

Ma il Brief Pain Inventory e la Fatigue Assessment Scale sono migliorati in modo significativo ed equivalente in entrambi i gruppi, e l’inventario dei sintomi depressivi non si è mosso affatto. In altre parole, la misura principale del dolore non si è distinta dal placebo. Nelle valutazioni cliniche e di laboratorio non sono emersi problemi di sicurezza.

Secondo studio: le fibre nervose, non solo i sintomi

Dahan et al., 2013, stessa malattia, in cieco e controllato con placebo, 28 giorni di somministrazione sottocutanea giornaliera. Questo studio ha aggiunto una misurazione strutturale oggettiva e ha trovato la parte interessante: oltre al miglioramento dei sintomi neuropatici, il trattamento è risultato associato a un aumento significativo della densità delle piccole fibre nervose corneali, a variazioni della sensibilità termica cutanea e a una maggiore capacità di esercizio al test del cammino di sei minuti.

La microscopia confocale corneale è un metodo reale e validato per contare le piccole fibre nervose in una persona vivente senza biopsia. Un peptide che aumenta quel conteggio sta facendo qualcosa di strutturale, non si limita a spostare un questionario.

(L’articolo è accompagnato da un erratum, Mol Med 2016;22:674.)

Terzo studio: diabete di tipo 2

Brines et al., 2015. Uno studio di fase 2 su soggetti con diabete di tipo 2 e neuropatia dolorosa: ARA 290 4 mg autosomministrato per via sottocutanea ogni giorno per 28 giorni, seguito da un ulteriore mese di osservazione senza trattamento.

Nel periodo di osservazione di 56 giorni, i soggetti trattati hanno mostrato un miglioramento dell’HbA1c e dei profili lipidici. I sintomi neuropatici misurati con il questionario PainDetect sono migliorati in modo significativo. La densità delle fibre nervose corneali è il dato più sfumato: il sottogruppo con CNFD media inferiore di oltre una deviazione standard rispetto alla norma ha mostrato un aumento significativo, a fronte di nessuna variazione nel placebo. Non sono stati individuati potenziali problemi di sicurezza.

Va chiarito che cosa è e che cosa non è questo risultato sulla CNFD. È una variazione significativa in un sottogruppo predefinito, individuato in base al grado di danno al basale — non in tutti i soggetti.

Quarto studio: la fase 2b e l’endpoint mancato

Culver et al., 2017, è lo studio più ampio e con la maggiore potenza statistica su questo composto: 64 soggetti con perdita di piccole fibre nervose associata a sarcoidosi e dolore neuropatico, cibinetide a 1, 4 o 8 mg/die contro placebo per 28 giorni. L’endpoint primario era la variazione dell’area delle fibre nervose corneali al giorno 28.

Variazione media della CNFA corretta per il placebo (μm²):

• 1 mg: 109 (IC 95% da −429 a 647)
• 4 mg: 697 (IC 95% da 159 a 1236; P = 0.012)
• 8 mg: 431 (IC 95% da −130 a 992)

Le fibre GAP-43+ intraepidermiche in rigenerazione sono aumentate nel gruppo da 4 mg (P=0.035). La variazione dell’area delle fibre nervose corneali era correlata con la variazione delle fibre GAP-43+ (ρ=0.575; P=0.025) e con il test del cammino di sei minuti (ρ=0.645; P=0.009).

Ne derivano due considerazioni, entrambe importanti.

Primo, il segnale strutturale è reale e ora è stato replicato in tre studi. Secondo, la risposta alla dose non è monotona — 4 mg ha battuto il placebo, 8 mg no. È uno schema che va spiegato prima di dare per scontato che di più sia meglio.

E poi il risultato sul dolore. Il dolore è migliorato in modo significativo in tutti i gruppi, placebo compreso. Nel sottogruppo con dolore da moderato a grave, il gruppo da 4 mg ha riportato una riduzione dell’intensità del dolore, corretta per il placebo, clinicamente significativa — con P = 0.157. Gli autori la descrivono onestamente come clinicamente significativa; dal punto di vista statistico, non ha raggiunto la significatività. Una pagina che cita questo studio per il sollievo dal dolore e non riporta quel numero non sta citando lo studio.

Lo studio che non ha trovato nulla

Cerit et al., 2015, ha coinvolto 36 partecipanti sani, ai quali sono stati somministrati 2 mg di ARA290 o placebo in un modello neuropsicologico usato per rilevare l’azione antidepressiva, valutando gli effetti a una settimana di distanza. Si sono osservati alcuni cambiamenti nell’elaborazione emotiva — minore risposta neurale ai volti felici nel giro fusiforme, categorizzazione più rapida delle parole positive, maggiore attenzione alle immagini positive — e nessun effetto sull’umore o sui sintomi affettivi. La conclusione degli stessi autori è che direzione e intensità degli effetti non supportano in modo inequivocabile un profilo di tipo antidepressivo.

Trova posto in questo articolo perché il marketing di questo composto chiama in causa umore e cognizione, e l’unico studio sull’uomo che ha indagato la questione non ha trovato alcun effetto sull’umore.

Che cosa i dati non mostrano

Nessuna fase 3. Nessuna approvazione da parte di alcuna autorità regolatoria, in nessun luogo. Tutti gli studi sopra descritti sono durati 28 giorni — non esistono dati pubblicati su somministrazioni più lunghe. Tutte le popolazioni studiate erano popolazioni di pazienti con una neuropatia diagnosticata; non esiste alcuno studio su adulti sani, su atleti, su lesioni tendinee o muscolari, né in nessuno dei contesti di recupero per i quali questo composto viene di solito commercializzato. L’endpoint sul dolore dello studio più ampio non ha raggiunto la significatività, e la risposta alla dose in quello studio non è stata monotona.

Ciò che i dati mostrano, e non è poco: un peptide progettato appositamente che ha aumentato ripetutamente, nell’uomo, la densità delle piccole fibre nervose misurata in modo oggettivo, in tre studi randomizzati distinti, senza segnali di sicurezza nell’arco di quattro settimane.

Una cosa che gli atleti devono sapere

La cibinetide non è citata in alcuna classe specifica della Lista delle sostanze proibite della WADA — ma questo non equivale a dire che sia consentita. La classe S0, Sostanze non approvate, vieta in ogni momento “any pharmacological substance which is not addressed by any of the subsequent sections of the List and with no current approval by any governmental regulatory health authority for human therapeutic use (e.g. drugs under pre-clinical or clinical development or discontinued…)”. La cibinetide non ha alcuna approvazione di questo tipo. Chiunque sia soggetto ai controlli antidoping dovrebbe considerarla proibita.

Che cosa forniamo

ARA-290, Nordic Peptides, spedito come fornito dal produttore, documentazione del lotto su richiesta. Conservazione e presentazione come indicate dal produttore sulla pagina del prodotto. Se state leggendo sullo scaffale della riparazione tissutale, il termine di confronto onesto è BPC-157 e TB-500 — più popolari, con molta meno evidenza sull’uomo.

Solo per uso di ricerca — non per uso umano o veterinario, e nulla di quanto qui riportato costituisce un parere medico.