ARA-290 (Cibinetid): vier Humanstudien, genau gelesen

Der Großteil des Regenerationssortiments stützt sich auf Nagetierdaten. BPC-157 hat keine klinischen Studien. TB-500 hat in der verkauften Form keine klinischen Studien. KPV hat überhaupt keine.

ARA-290 ist die Ausnahme, und man sollte genau benennen, worin diese Ausnahme besteht: fünf publizierte Humanstudien, vier davon randomisiert und placebokontrolliert, in echten Patientenpopulationen, durchgeführt von akademischen anästhesiologischen Abteilungen in Leiden und an der Cleveland Clinic gemeinsam mit dem Sponsor. Das ist mehr Humanevidenz als bei allem anderen in diesem Sortiment.

Es ist zugleich eine Substanz, deren bestgeplante Studie den Endpunkt verfehlte, der den meisten Käufern am wichtigsten ist.

Was es ist, mechanistisch

ARA-290 — der pharmazeutische Name lautet Cibinetid (cibinetide) — ist ein linear aufgebautes Peptid aus 11 Aminosäuren, das nach der dreidimensionalen Struktur der Helix B von Erythropoetin entworfen wurde. Erythropoetin schützt in Verletzungsmodellen Gewebe, tut aber auch, was sein Name sagt: Es steigert die Bildung roter Blutzellen, was in therapeutischen Dosen ein Thromboserisiko bedeutet. Diese Nebenwirkung hat verhindert, dass EPO als gewebeschützender Wirkstoff eingesetzt wird.

Cibinetid wurde so konstruiert, dass es die eine Hälfte behält und die andere weglässt. Es bindet an den angeborenen Reparaturrezeptor (innate repair receptor) — einen heteromeren Komplex aus dem EPO-Rezeptor und dem gemeinsamen Beta-Rezeptor CD131 — und nicht an den klassischen homodimeren EPO-Rezeptor, der die Erythropoese antreibt. Das ist ein tatsächlich elegantes Design, und anders als die meisten Mechanismusgeschichten auf Peptid-Seiten wurde es bis in die Klinik getragen, statt in einem Übersichtsartikel zu verbleiben.

Studie eins: die Pilotstudie mit 22 Patienten

Heij et al., 2012. Zweiundzwanzig Patienten mit Sarkoidose und Symptomen einer Small-Fiber-Neuropathie; Einschlusskriterium war ein spontaner Schmerzwert ≥5 im Brief Pain Inventory. Doppelblind, placebokontrolliert: ARA 290 2 mg intravenös dreimal wöchentlich (n=12) oder Placebo (n=10), über vier Wochen.

Das Ergebnis war auf aufschlussreiche Weise gemischt. Der Wert der Small Fiber Neuropathy Screening List verbesserte sich in Woche 4 signifikant gegenüber Placebo (Δ −11.5 ± 3.04 vs Δ −2.9 ± 3.34, Standardfehler des Mittelwerts, p<0.05), und die Dimensionen Schmerz und körperliche Funktionsfähigkeit des SF-36 veränderten sich in der behandelten Gruppe gegenüber dem Ausgangswert signifikant.

Aber das Brief Pain Inventory und die Fatigue Assessment Scale verbesserten sich in beiden Gruppen signifikant und gleichermaßen, und das Inventar für depressive Symptome veränderte sich überhaupt nicht. Mit anderen Worten: Das zentrale Schmerzmaß unterschied sich nicht von Placebo. In der klinischen und laborchemischen Beurteilung ergaben sich keine Sicherheitsbedenken.

Studie zwei: Nervenfasern, nicht nur Symptome

Dahan et al., 2013, dieselbe Erkrankung, verblindet und placebokontrolliert, 28 Tage tägliche subkutane Gabe. Diese Studie ergänzte eine objektive strukturelle Messung und fand den interessanten Teil: Neben verbesserten neuropathischen Symptomen war die Behandlung mit einer signifikanten Zunahme der Dichte kleiner Nervenfasern der Hornhaut, mit Veränderungen der kutanen Temperaturempfindlichkeit und mit einer erhöhten Belastbarkeit im Sechs-Minuten-Gehtest assoziiert.

Die konfokale Hornhautmikroskopie ist ein etabliertes, validiertes Verfahren, um kleine Nervenfasern bei einem lebenden Menschen ohne Biopsie zu zählen. Ein Peptid, das diese Zahl erhöht, bewirkt etwas Strukturelles und verschiebt nicht nur die Werte eines Fragebogens.

(Zu der Arbeit existiert ein Erratum, Mol Med 2016;22:674.)

Studie drei: Typ-2-Diabetes

Brines et al., 2015. Eine Phase-2-Studie bei Personen mit Typ-2-Diabetes und schmerzhafter Neuropathie: ARA 290 4 mg, täglich selbst subkutan verabreicht über 28 Tage, danach ein weiterer Monat Beobachtung ohne Behandlung.

Über den Beobachtungszeitraum von 56 Tagen zeigten die behandelten Personen eine Verbesserung des HbA1c und der Lipidprofile. Die neuropathischen Symptome im PainDetect-Fragebogen verbesserten sich signifikant. Die Dichte der Hornhautnervenfasern (CNFD) ist der differenziertere Punkt: Die Untergruppe, deren mittlere CNFD mehr als eine Standardabweichung unter dem Normalwert lag, zeigte einen signifikanten Anstieg, während sich unter Placebo nichts veränderte. Es wurden keine möglichen Sicherheitsprobleme festgestellt.

Man sollte festhalten, was dieses CNFD-Ergebnis ist und was nicht. Es ist eine signifikante Veränderung in einer vorab festgelegten Untergruppe, die darüber definiert war, wie stark die Nerven zu Studienbeginn geschädigt waren — nicht bei allen.

Studie vier: die Phase 2b und der verfehlte Endpunkt

Culver et al., 2017, ist die größte und am besten gepowerte Studie zu dieser Substanz: 64 Personen mit sarkoidoseassoziiertem Verlust kleiner Nervenfasern und neuropathischen Schmerzen, Cibinetid in Dosen von 1, 4 oder 8 mg/Tag gegen Placebo über 28 Tage. Der primäre Endpunkt war die Veränderung der Hornhautnervenfaserfläche (corneal nerve fibre area) an Tag 28.

Placebokorrigierte mittlere Veränderung der CNFA (μm²):

• 1 mg: 109 (95% CI −429 to 647)
• 4 mg: 697 (95% CI 159 to 1236; P = 0.012)
• 8 mg: 431 (95% CI −130 to 992)

Regenerierende intraepidermale GAP-43+-Fasern nahmen in der 4-mg-Gruppe zu (P=0.035). Die Veränderung der Hornhautnervenfaserfläche korrelierte mit der Veränderung der GAP-43+-Fasern (ρ=0.575; P=0.025) und mit dem Sechs-Minuten-Gehtest (ρ=0.645; P=0.009).

Daraus folgen zwei Dinge, und beide sind wichtig.

Erstens: Das strukturelle Signal ist real und wurde inzwischen in drei Studien repliziert. Zweitens: Die Dosis-Wirkungs-Beziehung ist nicht monoton — 4 mg war Placebo überlegen, 8 mg nicht. Dieses Muster sollte erklärt sein, bevor jemand annimmt, mehr sei besser.

Und dann das Schmerzergebnis. Die Schmerzen besserten sich in allen Gruppen signifikant, auch unter Placebo. In der Untergruppe mit mäßigen bis starken Schmerzen berichtete die 4-mg-Gruppe über eine klinisch bedeutsame placebokorrigierte Abnahme der Schmerzintensität — bei P = 0.157. Die Autoren beschreiben das ehrlich als klinisch bedeutsam; statistisch erreichte es keine Signifikanz. Eine Seite, die diese Studie als Beleg für Schmerzlinderung zitiert und diese Zahl nicht nennt, zitiert die Studie nicht.

Die Studie, die nichts fand

Cerit et al., 2015, untersuchten 36 gesunde Teilnehmende, denen in einem neuropsychologischen Modell zum Nachweis antidepressiver Wirkung 2 mg ARA290 oder Placebo gegeben wurden; die Effekte wurden eine Woche später erhoben. Es gab einige Verschiebungen in der emotionalen Verarbeitung — geringere neuronale Reaktion auf fröhliche Gesichter im Gyrus fusiformis, schnellere Kategorisierung positiver Wörter, erhöhte Aufmerksamkeit für positive Bilder — und keine Effekte auf Stimmung oder affektive Symptome. Die Schlussfolgerung der Autoren selbst lautet, dass Richtung und Stärke der Effekte kein antidepressionsähnliches Profil eindeutig stützen.

Sie gehört in diesen Artikel, weil das Marketing für diese Substanz auf Stimmung und Kognition abzielt und die einzige Humanstudie, die dies untersucht hat, keinen Effekt auf die Stimmung fand.

Was die Daten nicht zeigen

Keine Phase 3. Keine Zulassung durch irgendeine Behörde, nirgendwo. Alle oben genannten Studien dauerten 28 Tage — zu einer längeren Anwendung gibt es keine publizierten Daten. Jede untersuchte Population war eine Patientenpopulation mit diagnostizierter Neuropathie; es gibt keine Studie bei gesunden Erwachsenen, bei Sportlern, bei Sehnen- oder Muskelverletzungen oder in einem der Regenerationskontexte, für die diese Substanz üblicherweise vermarktet wird. Der Schmerzendpunkt der größten Studie erreichte keine Signifikanz, und die Dosis-Wirkungs-Beziehung in dieser Studie war nicht monoton.

Was die Daten zeigen, und das ist nicht nichts: ein gezielt entwickeltes Peptid, das beim Menschen wiederholt die objektiv gemessene Dichte kleiner Nervenfasern erhöhte, in drei separaten randomisierten Studien, ohne Sicherheitssignale über vier Wochen.

Eine Sache, die Sportler wissen müssen

Cibinetid wird in keiner spezifischen Klasse der WADA-Verbotsliste namentlich genannt — das bedeutet aber nicht, dass es erlaubt ist. S0, Nicht zugelassene Substanzen, verbietet jederzeit „any pharmacological substance which is not addressed by any of the subsequent sections of the List and with no current approval by any governmental regulatory health authority for human therapeutic use (e.g. drugs under pre-clinical or clinical development or discontinued…)”. Cibinetid hat keine solche Zulassung. Wer Dopingkontrollen unterliegt, sollte es als verboten behandeln.

Was wir liefern

ARA-290, Nordic Peptides, geliefert in der Form, wie sie der Hersteller bereitstellt; Chargendokumentation auf Anfrage. Lagerung und Darreichungsform entsprechend den Angaben des Herstellers auf der Produktseite. Wer sich im Regenerationssortiment umsieht: Die ehrliche Vergleichsgruppe sind BPC-157 und TB-500 — beliebter, aber mit weit weniger Humanevidenz.

Nur für Forschungszwecke — nicht zur Anwendung beim Menschen oder Tier, und nichts hier ist medizinischer Rat.