ARA-290 (cibinetide): cuatro ensayos en humanos, leídos con detenimiento

Buena parte del catálogo de reparación se apoya en roedores. BPC-157 no tiene ensayos clínicos. TB-500 no tiene ensayos clínicos en la forma en que se vende. KPV no tiene ninguno.

ARA-290 es la excepción, y conviene precisar en qué consiste: cinco estudios publicados en humanos, cuatro de ellos aleatorizados y controlados con placebo, en poblaciones reales de pacientes, realizados por departamentos universitarios de anestesiología en Leiden y en la Cleveland Clinic junto con el promotor. Es más evidencia en humanos que la de cualquier otro compuesto de este catálogo.

Es también un compuesto cuyo ensayo mejor diseñado no alcanzó el criterio de valoración que más interesa a la mayoría de los compradores.

Qué es, mecánicamente

ARA-290 —su nombre farmacéutico es cibinetide— es un péptido lineal de 11 aminoácidos diseñado a partir de la estructura tridimensional de la hélice B de la eritropoyetina. La eritropoyetina protege los tejidos en modelos de lesión, pero también hace lo que su nombre indica: estimula la producción de glóbulos rojos, lo que a dosis terapéuticas implica riesgo de trombosis. Ese efecto secundario es lo que impidió usar la EPO como fármaco de protección tisular.

El cibinetide se construyó para conservar una mitad y descartar la otra. Actúa sobre el receptor de reparación innata —un complejo heteromérico del receptor de la EPO con el receptor beta común, CD131— y no actúa sobre el receptor clásico homodimérico de la EPO, que impulsa la eritropoyesis. Es un diseño genuinamente elegante y, a diferencia de la mayoría de las explicaciones de mecanismo de los sitios web de péptidos, se llevó a la clínica en lugar de quedarse en un artículo de revisión.

Primer ensayo: el piloto con 22 pacientes

Heij et al., 2012. Veintidós pacientes con sarcoidosis y síntomas de neuropatía de fibras pequeñas, con un requisito de entrada de una puntuación de dolor espontáneo ≥5 en el Brief Pain Inventory. Doble ciego, controlado con placebo: ARA 290 2 mg por vía intravenosa tres veces por semana (n=12) o placebo (n=10), durante cuatro semanas.

El resultado fue mixto, de un modo informativo. La puntuación de la Small Fiber Neuropathy Screening List mejoró de forma significativa frente al placebo en la semana 4 (Δ −11.5 ± 3.04 vs Δ −2.9 ± 3.34, error estándar de la media, p<0.05), y las dimensiones de dolor y de funcionamiento físico del SF-36 cambiaron de forma significativa respecto al valor basal en el grupo tratado.

Pero el Brief Pain Inventory y la Fatigue Assessment Scale mejoraron de forma significativa y equivalente en ambos grupos, y el inventario de síntomas depresivos no se movió en absoluto. Dicho de otro modo, la medida principal de dolor no se separó del placebo. No se plantearon problemas de seguridad en la evaluación clínica ni de laboratorio.

Segundo ensayo: fibras nerviosas, no solo síntomas

Dahan et al., 2013, la misma enfermedad, con enmascaramiento y control con placebo, 28 días de administración subcutánea diaria. Este estudio añadió una medición estructural objetiva y encontró lo más interesante: junto con una mejora de los síntomas neuropáticos, el tratamiento se asoció a un aumento significativo de la densidad de fibras nerviosas pequeñas de la córnea, a cambios en la sensibilidad cutánea a la temperatura y a una mayor capacidad de ejercicio en la prueba de marcha de seis minutos.

La microscopía confocal corneal es un método real y validado para contar fibras nerviosas pequeñas en una persona viva sin necesidad de biopsia. Un péptido que aumenta ese recuento está haciendo algo estructural, y no solo desplazando las respuestas de un cuestionario.

(El artículo lleva una fe de erratas, Mol Med 2016;22:674.)

Tercer ensayo: diabetes de tipo 2

Brines et al., 2015. Un estudio de fase 2 en sujetos con diabetes de tipo 2 y neuropatía dolorosa: ARA 290 4 mg autoadministrado por vía subcutánea a diario durante 28 días, seguido de un mes más de observación sin tratamiento.

Durante el periodo de observación de 56 días, los sujetos tratados mostraron mejoría en la HbA1c y en los perfiles lipídicos. Los síntomas neuropáticos medidos con el cuestionario PainDetect mejoraron de forma significativa. La densidad de fibras nerviosas corneales es el resultado con matices: el subgrupo cuya CNFD media estaba más de una desviación estándar por debajo de lo normal mostró un aumento significativo, frente a ningún cambio con placebo. No se identificaron posibles problemas de seguridad.

Conviene observar qué es y qué no es ese resultado de CNFD. Es un cambio significativo en un subgrupo especificado de antemano y definido por el grado de daño en el momento basal, no en todos los sujetos.

Cuarto ensayo: la fase 2b y el criterio de valoración que no alcanzó

Culver et al., 2017, es el estudio más grande y de mayor potencia de este compuesto: 64 sujetos con pérdida de fibras nerviosas pequeñas asociada a sarcoidosis y dolor neuropático, con cibinetide a 1, 4 u 8 mg/día frente a placebo durante 28 días. El criterio de valoración principal fue el cambio en el área de fibras nerviosas corneales en el día 28.

Cambio medio en CNFA corregido por placebo (μm²):

• 1 mg: 109 (IC 95 % −429 a 647)
• 4 mg: 697 (IC 95 % 159 a 1236; P = 0.012)
• 8 mg: 431 (IC 95 % −130 a 992)

Las fibras intraepidérmicas GAP-43+ en regeneración aumentaron en el grupo de 4 mg (P=0.035). El cambio en el área de fibras nerviosas corneales se correlacionó con el cambio en las fibras GAP-43+ (ρ=0.575; P=0.025) y con la prueba de marcha de seis minutos (ρ=0.645; P=0.009).

De ahí se desprenden dos cosas, y ambas importan.

Primero, la señal estructural es real y ya se ha replicado en tres estudios. Segundo, la respuesta a la dosis no es monótona: 4 mg superó al placebo, 8 mg no. Es un patrón que conviene ver explicado antes de suponer que más es mejor.

Y luego, el resultado sobre el dolor. El dolor mejoró de forma significativa en todos los grupos, incluido el placebo. En el subgrupo con dolor de moderado a intenso, el grupo de 4 mg notificó una disminución de la intensidad del dolor, corregida por placebo, clínicamente significativa, con P = 0.157. Los autores la describen con honestidad como clínicamente significativa; desde el punto de vista estadístico, no alcanzó significación. Una página que cite este ensayo para hablar de alivio del dolor y no muestre ese número no está citando el ensayo.

El ensayo que no encontró nada

Cerit et al., 2015, reclutó a 36 participantes sanos y administró 2 mg de ARA290 o placebo en un modelo neuropsicológico utilizado para detectar la acción antidepresiva, evaluando los efectos una semana después. Hubo algunos cambios en el procesamiento emocional —menor respuesta neural a las caras felices en el giro fusiforme, categorización más rápida de palabras positivas, mayor atención a imágenes positivas— y ningún efecto sobre el estado de ánimo ni sobre los síntomas afectivos. La conclusión de los propios autores es que la dirección y la intensidad de los efectos no respaldan de forma inequívoca un perfil de tipo antidepresivo.

Tiene cabida en este artículo porque el marketing de este compuesto apela al estado de ánimo y a la cognición, y el único estudio en humanos que lo examinó no encontró ningún efecto sobre el ánimo.

Lo que los datos no muestran

No hay fase 3. No hay aprobación de ningún organismo regulador, en ningún lugar. Todos los ensayos anteriores duraron 28 días: no hay datos publicados sobre una administración más prolongada. Todas las poblaciones estudiadas eran poblaciones de pacientes con una neuropatía diagnosticada; no existe ningún ensayo en adultos sanos, en deportistas, en lesiones de tendón o de músculo, ni en ninguno de los contextos de recuperación para los que suele comercializarse este compuesto. El criterio de valoración del dolor del ensayo más grande no alcanzó significación, y la respuesta a la dosis en ese ensayo no fue monótona.

Lo que los datos sí muestran, y no es poco: un péptido diseñado con un propósito concreto que aumentó de forma repetida la densidad de fibras nerviosas pequeñas medida objetivamente en humanos, en tres estudios aleatorizados independientes, sin señales de seguridad durante cuatro semanas.

Algo que los deportistas deben saber

El cibinetide no figura en ninguna clase específica de la Lista de Prohibiciones de la WADA, pero eso no equivale a que esté permitido. S0, Sustancias no aprobadas, prohíbe en todo momento “cualquier sustancia farmacológica que no esté contemplada en ninguna de las secciones posteriores de la Lista y que no cuente con aprobación vigente de ninguna autoridad sanitaria gubernamental para su uso terapéutico en humanos (p. ej., fármacos en desarrollo preclínico o clínico o cuyo desarrollo se haya interrumpido…)”. El cibinetide no tiene tal aprobación. Quien esté sujeto a controles antidopaje debe considerarlo prohibido.

Qué suministramos

ARA-290, Nordic Peptides, enviado tal como lo suministra el fabricante, con documentación de lote bajo petición. Almacenamiento y presentación según lo impreso por el fabricante en la página del producto. Si está explorando el catálogo de reparación, el conjunto de comparación honesto es BPC-157 y TB-500: más populares, con mucha menos evidencia en humanos.

Solo para uso en investigación; no para uso humano ni veterinario, y nada de lo aquí expuesto constituye consejo médico.