ARA-290 (cibinetide) : quatre essais chez l'humain, lus de près

La plupart des produits de la catégorie « réparation » reposent sur des données obtenues chez le rongeur. Le BPC-157 n’a fait l’objet d’aucun essai clinique. Le TB-500 n’en a aucun sous la forme où il est vendu. Le KPV n’en a tout simplement aucun.

L’ARA-290 fait exception, et il faut être précis sur ce en quoi consiste cette exception : cinq études publiées chez l’humain, dont quatre randomisées et contrôlées par placebo, menées dans de véritables populations de patients par des services universitaires d’anesthésiologie à Leyde et à la Cleveland Clinic, aux côtés du promoteur. C’est davantage de données humaines que pour tout autre produit de cette catégorie.

C’est aussi un composé dont l’essai le mieux conçu n’a pas atteint le critère qui importe le plus à la plupart des acheteurs.

Ce que c’est, sur le plan mécanistique

L’ARA-290, dont le nom pharmaceutique est cibinetide, est un peptide linéaire de 11 acides aminés conçu à partir de la structure tridimensionnelle de l’hélice B de l’érythropoïétine. L’érythropoïétine protège les tissus dans des modèles de lésion, mais elle fait aussi ce que son nom indique : elle stimule la production de globules rouges, ce qui, à doses thérapeutiques, implique un risque thrombotique. C’est cet effet secondaire qui a empêché l’utilisation de l’EPO comme médicament de protection tissulaire.

Le cibinetide a été conçu pour garder une moitié et écarter l’autre. Il se lie au récepteur de réparation innée, un complexe hétéromérique formé du récepteur de l’EPO et du récepteur bêta commun, CD131, et ne se lie pas au récepteur homodimérique classique de l’EPO, qui commande l’érythropoïèse. C’est une conception réellement élégante et, contrairement à la plupart des récits mécanistiques des sites consacrés aux peptides, elle a été portée jusqu’à la clinique au lieu de rester dans un article de synthèse.

Premier essai : l’étude pilote de 22 patients

Heij et al., 2012. Vingt-deux patients atteints de sarcoïdose et présentant des symptômes de neuropathie des petites fibres, avec comme condition d’inclusion un score de douleur spontanée ≥5 au Brief Pain Inventory. Étude en double aveugle, contrôlée par placebo : ARA 290 2 mg par voie intraveineuse trois fois par semaine (n=12) ou placebo (n=10), pendant quatre semaines.

Le résultat est mitigé, d’une manière instructive. Le score de la Small Fiber Neuropathy Screening List s’est amélioré de façon significative par rapport au placebo à la semaine 4 (Δ −11,5 ± 3,04 vs Δ −2,9 ± 3,34, erreur standard de la moyenne, p<0,05), et les dimensions douleur et fonctionnement physique du SF-36 ont changé de façon significative par rapport à l’inclusion dans le groupe traité.

Mais le Brief Pain Inventory et la Fatigue Assessment Scale se sont améliorés de façon significative et équivalente dans les deux groupes, et l’inventaire des symptômes dépressifs n’a pas bougé du tout. Autrement dit, la mesure principale de la douleur ne s’est pas distinguée du placebo. Aucun problème de sécurité n’a été soulevé lors des évaluations cliniques et biologiques.

Deuxième essai : les fibres nerveuses, pas seulement les symptômes

Dahan et al., 2013, même maladie, en aveugle et contrôlé par placebo, 28 jours d’administration sous-cutanée quotidienne. Cet essai a ajouté une mesure structurelle objective et mis au jour l’élément intéressant : parallèlement à l’amélioration des symptômes neuropathiques, le traitement a été associé à une augmentation significative de la densité des petites fibres nerveuses cornéennes, à des modifications de la sensibilité à la température cutanée et à une meilleure capacité d’effort au test de marche de six minutes.

La microscopie confocale cornéenne est un moyen réel et validé de compter les petites fibres nerveuses chez une personne vivante sans biopsie. Un peptide qui augmente ce décompte agit sur la structure, et pas seulement sur les réponses à un questionnaire.

(L’article fait l’objet d’un erratum, Mol Med 2016;22:674.)

Troisième essai : le diabète de type 2

Brines et al., 2015. Étude de phase 2 chez des sujets atteints de diabète de type 2 et de neuropathie douloureuse : ARA 290 4 mg auto-administré par voie sous-cutanée chaque jour pendant 28 jours, puis un mois supplémentaire d’observation sans traitement.

Sur la période d’observation de 56 jours, les sujets traités ont montré une amélioration de l’HbA1c et des profils lipidiques. Les symptômes neuropathiques, mesurés par le questionnaire PainDetect, se sont améliorés de façon significative. La densité des fibres nerveuses cornéennes (CNFD) est le point le plus nuancé : le sous-groupe dont la CNFD moyenne se situait à plus d’un écart-type sous la normale a présenté une augmentation significative, contre aucun changement sous placebo. Aucun problème de sécurité potentiel n’a été identifié.

Il faut bien voir ce qu’est ce résultat de CNFD, et ce qu’il n’est pas. C’est une variation significative dans un sous-groupe prédéfini, déterminé par le degré d’atteinte à l’inclusion, et non chez tous les sujets.

Quatrième essai : la phase 2b, et le critère qu’elle n’a pas atteint

Culver et al., 2017, est l’étude la plus vaste et la mieux dimensionnée sur ce composé : 64 sujets atteints de perte de petites fibres nerveuses associée à la sarcoïdose et de douleur neuropathique, cibinetide à 1, 4 ou 8 mg/jour contre placebo pendant 28 jours. Le critère principal était la variation de l’aire des fibres nerveuses cornéennes au jour 28.

Variation moyenne de la CNFA corrigée du placebo (μm²) :

• 1 mg : 109 (IC à 95 % −429 à 647)
• 4 mg : 697 (IC à 95 % 159 à 1236 ; P = 0,012)
• 8 mg : 431 (IC à 95 % −130 à 992)

Les fibres GAP-43+ en régénération dans l’épiderme ont augmenté dans le groupe 4 mg (P=0,035). La variation de l’aire des fibres nerveuses cornéennes était corrélée à celle des fibres GAP-43+ (ρ=0,575 ; P=0,025) et au test de marche de six minutes (ρ=0,645 ; P=0,009).

Deux conclusions s’imposent, et toutes deux comptent.

Premièrement, le signal structurel est réel et il est désormais reproduit dans trois études. Deuxièmement, la relation dose-réponse n’est pas monotone : 4 mg a surpassé le placebo, 8 mg non. C’est un profil qu’il faut avoir expliqué avant de supposer que plus est mieux.

Vient ensuite le résultat sur la douleur. La douleur s’est améliorée de façon significative dans tous les groupes, placebo compris. Dans le sous-groupe présentant une douleur modérée à sévère, le groupe 4 mg a rapporté une diminution de l’intensité de la douleur, corrigée du placebo, cliniquement significative, avec P = 0,157. Les auteurs la qualifient honnêtement de cliniquement significative ; sur le plan statistique, elle n’a pas atteint le seuil de signification. Une page qui cite cet essai pour un soulagement de la douleur sans publier ce chiffre ne cite pas l’essai.

L’essai qui n’a rien trouvé

Cerit et al., 2015, a inclus 36 participants en bonne santé auxquels 2 mg d’ARA290 ou un placebo ont été administrés dans un modèle neuropsychologique utilisé pour détecter une action antidépressive, les effets étant évalués une semaine plus tard. Il y a eu quelques modifications du traitement émotionnel — réponse neurale plus faible aux visages joyeux dans le gyrus fusiforme, catégorisation plus rapide des mots positifs, attention accrue aux images positives — et aucun effet sur l’humeur ni sur les symptômes affectifs. La conclusion des auteurs eux-mêmes est que le sens et l’intensité des effets ne soutiennent pas sans équivoque un profil de type antidépresseur.

Cet essai a sa place dans cet article parce que le marketing de ce composé invoque l’humeur et la cognition, et que la seule étude humaine à s’y être intéressée n’a trouvé aucun effet sur l’humeur.

Ce que les données ne montrent pas

Pas de phase 3. Aucune autorisation par aucune autorité de réglementation, nulle part. Tous les essais ci-dessus ont duré 28 jours : il n’existe aucune donnée publiée sur une administration plus longue. Toutes les populations étudiées étaient des patients atteints d’une neuropathie diagnostiquée ; il n’existe aucun essai chez des adultes en bonne santé, chez des sportifs, dans les lésions tendineuses ou musculaires, ni dans aucun des contextes de récupération pour lesquels ce composé est habituellement promu. Le critère de douleur du plus grand essai n’a pas atteint la signification statistique, et la relation dose-réponse de cet essai n’était pas monotone.

Ce que les données montrent, et ce n’est pas rien : un peptide conçu à dessein, qui a augmenté à plusieurs reprises, chez l’humain, la densité des petites fibres nerveuses mesurée de façon objective, dans trois études randomisées distinctes, sans signal de sécurité sur quatre semaines.

Un point que les sportifs doivent connaître

Le cibinetide n’est nommé dans aucune classe spécifique de la Liste des interdictions de l’AMA, mais cela ne signifie pas qu’il est autorisé. S0, Substances non approuvées, interdit en permanence « toute substance pharmacologique qui n’est pas abordée par l’une des sections suivantes de la Liste et qui n’a actuellement reçu aucune approbation d’une autorité gouvernementale de santé pour un usage thérapeutique chez l’humain (par ex. médicaments en développement préclinique ou clinique, ou abandonnés…) ». Le cibinetide ne bénéficie d’aucune approbation de ce type. Toute personne soumise aux contrôles antidopage doit le considérer comme interdit.

Ce que nous proposons

ARA-290, Nordic Peptides, expédié tel que fourni par le fabricant, documentation de lot sur demande. Conservation et présentation telles qu’imprimées par le fabricant sur la page du produit. Si vous vous documentez sur la catégorie « réparation », l’ensemble de comparaison honnête est BPC-157 et TB-500 : plus populaires, bien moins de données chez l’humain.

Usage de recherche uniquement — non destiné à un usage humain ou vétérinaire, et rien ici ne constitue un avis médical.